Was ist neu ?

Gegenüber den 19991 und 20022 formulierten Empfehlungen beinhaltet die vorliegende Revision zwei Neuerungen. Die Arbeitsgruppe empfiehlt die Verabreichung von Palivizumab für Kinder im chronologischen Alter < 12 Monaten zu Beginn der RSV Saison mit:

• Schwerer bronchopulmonaler Dysplasie (BPD). Bei mittelschwerer BPD kann Palivizumab in Erwägung gezogen werden. Bei leichter BPD wird Palivizumab nicht empfohlen (Definitionen in Tabelle 2).
• Nicht korrigiertem, hämodynamisch signifikantem kongenitalem Herzvitium und zusätzlichen Risikofaktoren (zyanotisches Vitium, schwere pulmonale Hypertonie, manifeste Herzinsuffizienz). Die routinemässige Verabreichung an Kinder mit hämodynamisch signifikantem Herzvitium wird nicht empfohlen. CAVE: Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung dieser Empfehlungen ist Palivizumab für Kinder mit kongenitalem Herzvitium noch nicht kassenzulässig (s. Limitatio in der Spezialitätenliste http://www.bag.admin.ch/kv/gesetze/sl/d/ ). Die Finanzierung ist individuell zu regeln.

Für Kinder ohne einen der genannten Risikofaktoren wird Palivizumab weiterhin nicht empfohlen.
 

Einleitung

Konsensusempfehlungen für die Verabreichung von Palivizumab in der Schweiz wurden erstmals 1999 formuliert¹. Eine erste Überarbeitung erfolgte im Jahr 2002². Die von Swissmedic kürzlich genehmigte Indikationserweiterung für Kinder mit hämodynamisch signifikantem kongenitalem Herzvitium erfordert nun eine erneute Überarbeitung. Entscheidungsgrundlagen liefern eine in Nordamerika und Europa durchgeführte randomisierte, placebo-kontrollierte Studie über die Anwendung von Palivizumab bei Kindern mit hämodynamisch signifikanten kongenitalen Herzvitien³ sowie eine aktuelle Studie über die Inzidenz von RSV Hospitalisationen bei Kindern mit hämodynamisch signifikanten kongenitalen Herzvitien in der Schweiz⁴.

RSV Infektion und Palivizumab

Die RSV Bronchiolitis ist die häufigste untere Atemwegsinfektion des Säuglings und führt bei 1-2% der jährlichen Geburtskohorte zur Hospitalisation infolge respiratorischer Insuffizienz und/oder ungenügender Flüssigkeitsaufnahme. Etablierte Risikofaktoren für eine RSV-bedingte Hospitalisation sind geringes chronologisches Alter, Frühgeburtlichkeit, bronchopulmonale Dysplasie (BPD) und kongenitale Herzvitien. RSV verursacht jährliche Winterepidemien. In der Schweiz alternieren frühbeginnende, hochfrequente Epidemien und spätbeginnende, milde Epidemien⁵.

Neben allgemeinen Massnahmen zur Expositionsprophylaxe besteht die einzige Präventionsmöglichkeit für Risikopatienten in der passiven Immunisierung mit Palivizumab (Synagis^®), einem neutralisierenden monoklonalen anti-RSV Antikörper. Palivizumab wird während der RSV Saison in monatlichen Abständen in einer Dosis von 15 mg/kg Körpergewicht intramuskulär verabreicht. In einer randomisierten, placebo-kontrollierten Studie (IMPACT Studie) wurde nachgewiesen, dass Palivizumab bei ehemaligen Frühgeborenen ≤ 35 SSW die Hospitalisationsrate signifikant von 10.6% auf 4.8% senkt (relative Reduktion 55%)⁶. In der Subgruppe mit BPD verringerte Palivizumab die Hospitalisationsrate in nicht signifikanter Weise von 12.8% auf 7.9% (relative Reduktion 39%). Die Letalität wurde nicht beeinflusst. Unkontrollierte Studien mit unterschiedlichen Einschlusskriterien ergaben bei Palivizumab-behandelten Patienten Hospitalisationsraten zwischen 1.6 und 9.0%^7-14. Palivizumab ist sicher und gut verträglich⁷. Eine auf Meldungen an die Food and Drug Administration in den USA beruhende Studie über schwere unerwünschte Medikamentenwirkungen bei Kindern unter 2 Jahren brachte Palivizumab mit 28% der Meldungen in Zusammenhang¹⁵.15 Eine kausale Verknüpfung konnte aber nicht hergestellt werden¹⁶.

In Anlehnung an die Einschlusskriterien der IMPACT Studie wird Palivizumab in den USA

1. für Frühgeborene < 28 SSW bis ins Alter von 12 Monaten empfohlen,
2. für Frühgeborene mit 29-35 SSW bis ins Alter von 6 Monaten, wobei bei 33-35 SSW zusätzliche Risikofaktoren vorliegen müssen, und
3. für Kindern mit behandelter BPD bis ins Alter von 24 Monaten¹⁷.

Nationale Empfehlungen anderer Länder variieren erheblich, sind aber im allgemeinen deutlich restriktiver formuliert.

In der Schweiz kam die 1999 konstitutierte interdisziplinäre Arbeitsgruppe nach sorgfältiger Analyse der verfügbaren Daten und einer Kosten-Effektivitäts-Analyse zum Schluss, dass die routinemässige Verabreichung von Palivizumab gemäss IMPACT-Kriterien nicht gerechtfertigt ist¹. Für diese Beurteilung massgebend waren die bescheidene Wirksamkeit, die fehlende Beeinflussung der Letalität sowie die hohen direkten Kosten von Fr. 60'000 - 100'000 zur Verhütung einer einzigen RSV Hospitalisation. Dennoch verfügte das Bundesamt für Sozialversicherungen (BSV) im Jahr 2000 in Anlehnung an die Einschlusskriterien der IMPACT Studie⁶ die limitierte Kassenzulässigkeit von Palivizumab :

1. für ehemalige Frühgeborene mit einem Alter von ≤ 6 Monaten zu Beginn der RSV Saison und
2. für Kinder mit vorbestehender und bereits behandelter BPD im Alter von ≤ 12 Monaten zu Beginn der RSV Saison.

Im Jahr 2002 überarbeitete die interdisziplinäre Arbeitsgruppe Empfehlungen für die Schweiz überarbeitet². Als einzige Indikation wurde festgehalten, dass Palivizumab für Säuglinge in Erwägung gezogen werden kann, die zu Beginn der RSV Saison < 12 Monate alt sind und eine Heimsauerstoff-bedürftige BPD oder eine mittelschwere/schwere BPD¹⁸ aufweisen.

Palivizumab für Kinder mit kongenitalem Herzvitium

In der eingangs erwähnten, randomisierten, placebo-kontrollierten Studie³ bewirkte die Verabreichung von Palivizumab an Kinder < 24 Monaten mit kongenitalem Herzvitium eine Reduktion des RSV Hospitalisationsrisikos von 9.7% auf 5.3% (relative Reduktion 45%, 95% Vertrauensintervall 23-67%). In der Subgruppenanalyse beschränkte sich eine signifikante Risikoreduktion auf Kinder < 6 Monaten (12.2% vs. 6.0%) und solche mit nicht-zyanotischen Vitien (11.8% vs. 5.0%). Eine Reduktion der Letalität wurde nicht nachgewiesen. Aufgrund dieser Studienresultate wurde in den USA die Indikationsliste für Palivizumab erweitert für Kinder < 2 Jahren mit hämodynamisch signifikantem kongenitalem Herzvitium¹⁷.

Eine populationsbasierte Studie⁴ aus dem Kanton Bern, in der Hospitalisationsdaten von 1997 bis 2003 untersucht wurden, ergab für Kinder mit kongenitalem Herzvitium nach gleicher Definition wie oben³ ein absolutes RSV Hospitalisationsrisiko, das viermal kleiner war als in den USA¹⁹.

 Altersabhängige Hospitalisationsraten sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
 

Die so etablierten absoluten RSV Hospitalisationsrisiken lagen im internationalen Vergleich im Inzidenzbereich von Gesamtpopulationen ohne Risikofaktoren. Für die Altersgruppe von Säuglingen <6 Monaten, für die eine signifikante Risikoreduktion durch Palivizumab nachgewiesen werden konnte³, lag das relative Hospitalisationsrisiko für Kinder mit kongenitalem Herzvitium lediglich bei 1.4 (95% Vertrauensintervall 0.6-3.¹). In dieser Studie wurde für Kinder mit kongenitalem Herzvitium eine signifikant höhere Letalität dokumentiert (1/10 vs. 0/719, p=0.014). Hierbei handelte es sich um einen einzigen Todesfall, der nicht hätte verhindert werden können, weil das Herzvitium erst anlässlich der RSV Hospitalisation diagnostiziert wurde. Für verschiedene Altersgruppen wurde berechnet, dass zur Verhinderung von einer RSV Hospitalisation zwischen 80 und 259 Patienten mit kongenitalem Herzvitium behandelt werden müssten⁴.

Überarbeitete Empfehlungen für die Verabreichung von Palivizumab in der Schweiz

Aufgrund der dargelegten Daten zur Epidemiologie von RSV Hospitalisationen bei Kindern mit Risikofaktoren und zur Wirksamkeit bei Kindern mit kongenitalem Herzvitium formuliert die interdisziplinäre Arbeitsgruppe folgende Empfehlungen:

1.    Die routinemässige Verabreichung von Palivizumab gemäss den bei Swissmedic registrierten oder den vom BSV als kassenpflichtig festgelegten Indikationen wird nicht empfohlen.

1. Entscheidend für dieses Statement sind, dass
   die Wirksamkeit von Palivizumab bescheiden ist,
2. sich der RSV Hospitalisationsverlauf ehemaliger Frühgeborener ohne zusätzliche Risikofaktoren in der Schweiz nicht substantiell von Nicht-Frühgeborenen unterscheidet und
3. die Verabreichung von Palivizumab nicht wirtschaftlich ist.

2. Ehemalige Frühgeborene mit bronchopulmonaler Dysplasie (BPD): Säuglinge mit BPD weisen ein substantiell erhöhtes Hospitalisationsrisiko auf. Für Kinder im chronologischen Alter < 12 Monaten zu Beginn der RSV Saison und schwerer BPD gemäss internationaler Konsensusdefinition¹⁸ empfiehlt die Arbeitsgruppe deshalb die Verabreichung von Palivizumab (Tabelle 2).
 

Für Kinder mit mittelschwerer BPD kann Palivizumab in Erwägung gezogen werden. Die Indikationsstellung erfolgt durch die zuständigen Neonatologen und pädiatrischen Pneumologen. Für Kinder mit leichter BPD wird Palivizumab nicht empfohlen.

3. Kinder mit hämodynamisch signifikantem kongenitalem Herzvitium: Aufgrund der bescheidenen Wirksamkeit von Palivizumab³, des geringen Hospitalisationsrisikos in der Schweiz, das im internationalen Vergleich in den Inzidenzbereich für Kinder ohne Risikofaktoren fällt, und der daraus folgenden exzessiv hohen Kosten zur Verhinderung einer RSV Hospitalisation⁴, wird die routinemässige Verabreichung an Kinder mit kongenitalem Herzvitium nicht empfohlen. Bei Vorliegen individueller Risikofaktoren kann Palivizumab für Kinder im chronologischen Alter von < 12 Monaten zu Beginn der RSV Saison indiziert sein. Risikofaktoren sind zyanotische Vitien, Vitien mit schwerer pulmonaler Hypertonie und/oder klinisch manifeste Herzinsuffizienz, sofern die chirurgische Korrektur vor Beginn der RSV Saison nicht in Frage kommt²⁰. Die Indikationsstellung erfolgt durch den zuständigen Kinderkardiologen. CAVE: Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung dieser Empfehlungen ist Palivizumab für Kinder mit kongenitalem Herzvitium noch nicht kassenzulässig (s. Limitatio in der Spezialitätenliste http://www.bag.admin.ch/kv/gesetze/sl/d/). Die Finanzierung ist individuell zu regeln.

4. Andere Risikofaktoren: Für Kinder mit anderen Risikofaktoren wie z.B. Cystische Fibrose, Immundefekte oder neuromuskuläre Erkrankungen ist Palivizumab nicht registriert und nicht kassenzulässig. In Individualfällen, in denen die Verabreichung sinnvoll erscheint, ist die Finanzierung vorgängig zu regeln.

5. Palivizumab ist nicht indiziert und nicht wirksam²¹ für die Therapie der etablierten RSV Infektion.

6. Allgemeine Empfehlungen: Es ist empfehlenswert, betroffene Eltern sorgfältig darauf aufmerksam zu machen, dass Palivizumab das RSV Hospitalisationsrisiko Kindern mit BPD oder Herzvitium um lediglich 40-50% senkt, das Hospitalisationsrisiko für Atemwegsinfektionen aller Ätiologien nur um ca. 25%, und dass der Verlauf einer hospitalisationsbedürftigen Durchbruchsinfektion nicht günstig beeinflusst wird. Ebenso sollen sie darauf aufmerksam gemacht werden, dass Rauchexposition und Krippenbesuch¹⁰ das Hospitalisationsrisiko erhöhen und bei Hochrisikopatienten nach Möglichkeit vermieden werden sollten. Die Beratung kann zudem dazu genutzt werden, die aktiven Impfungen gegen Pneumokokken (Frühgeborene < 32 SSW bzw. < 1500g, pulmonale und kardiale Risikopatienten) und Influenza (pulmonale und kardiale Risikopatienten > 6 Monate) zu empfehlen.
(www.bag.admin.ch/infekt/impfung/d/index.htm).

*Korrespondenzadresse:

Prof. Dr. D. Nadal,
Abteilung für Infektiologie,
Universitäts-Kinderklinik Zürich,
Steinwiesstrasse 75,
8032 Zürich
E-mail: david.nadal@kispi.unizh.ch

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date de création 13.11.04