Eigenheiten bei der Evaluation der Medikamente in der Pädiatrie und ihre Anwendung bei der Verschreibung in der in der Pädiatrie

In Frankreich. Die Evaluation der Medikamente folgt einem Verfahren, das zur Marktzulassung oder  Ablehnung führt.

• Die Marktzulassung wird einem Medikament gegeben in den Bereichen, die angegeben sind durch den Hersteller. Eine durchs Afssap( Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé , zu deutsch:" französisches Amt für gesundheitliche Sicherheit von Gesundheitsprodukten") gültig erklärte Information ist im Laborprospekt integriert. Es handelt sich um eine Zusammenfassung der Charakteristika des Produktes, welche man im Verzeichnis des Dictionnaire  Vidal® findet und der Patienteninformation, welche sich in der Medikamentenschachtel befindet.
  
  
• Die Marktzulassung bedeutet, dass das Medikament aktiv ist in den angegebenen Indikationsbereichen, beurteilt es aber nicht in Bezug auf bereits erhältliche Medikamente gleicher Indikation. Diese Vergleiche, welche für den Verschreiber am informativsten sind, werden von der Kommission, genannt "La Transparence" gemacht und sind paradoxerweise für den Verschreibenden am schwierigsten erhältlich. Die Kommission, genannt " La Transparence" ("Durchsichtigkeit"), erhält vom Reevaluationsservice (Service Medical Rendu (SMR)) und dem für die Verbesserung der Produkte verantwortlichen Reevaluationsservice (ASMR) die Infomationen. Dieser Service schätzt ein Medikament ein im Vergleich mit Medikamenten, die bereits auf dem Markt sind. Die Einteilung erfolgt in 5 Niveaus (von 1 Verbesserung " grosse" bis 5 " gar keine Verbesserung"), in Angabe der Wirksamkeit und/oder im Profil der unerwünschten Wirkungen und/oder in der Einfachheit der Anwendung. Die beiden Reevaluationsstellen haben verschiedene Aufgaben. Der Reevaluationsservice wurde eingerichtet zur Reevaluation von Medikamenten, welche bereits im Handel sind. Er evaluiert das Produkt bezüglich seiner Wirksamkeit und Sicherheit, aber auch bezüglich seiner Bedeutung im Gesundheitswesen ( Präventionscharakter, Symptom -behandlung oder kurative Behandlung, Schwere des Krankheitsbildes usw...). Er vergleicht das Medikament nicht mit anderen Produkten, beteiligt sich aber bei der Festlegung der Vergütungstaxe : SMR " wichtig" ( Vergütungshöhe 65%), "bescheiden" (35%), "schwach" (35%) oder " keine Beurteilung der SMR". Die ASMR wird beigezogen, um den Preis und die Vergütung durch die Sozialversicherung festzusetzen.
  
  
• Das Medikament, versehen mit einer Marktzulassung, wird auf den Markt gebracht und gelangt in die Phase IV. Die Phase IV sammelt exaktere Erkenntnisse über die Wirksamkeit und die Toleranz in der Verschreibungsrealität ( das heisst oft ausserhalb der Indikation der Marktzulassung, bei weniger gut überwachten Patienten als in der Versuchsphase, Mit-verschreibungen-Interaktionen usw.), dann wenn das Medikament viel verschrieben wird. Wenn in den Berichten unerwünschte Nebeneffekte oft beobachtet werden, sind rasch Vergleiche da, wobei im Gegensatz dazu, seltene Effekte nicht publiziert werden. Das neue Medikament wird also "präsentiert" als frei von unerwünschten seltenen Nebenwirkungen und schwerwiegenden Vergleichen. In der Phase IV werden unerwünschte seltene Nebenwirkungen im Anwendungsalltag (Medikamentenwachsamkeit) aufgedeckt.

Spezielles bei der Evaluation pädiatrischer Medikamente:

• Zahlreiche Medikamente, welche Kindern verabreicht werden, haben keine Marktzulassungsbewilligung oder haben eine Zulassung in einer anderen Indikation, in einer anderen Verschreibung, in einer anderen Darreichungsform oder für eine andere Altersstufe. Die Verschreibung ausserhalb der Marktzulassung ist in der Pädiatrie relevant: 94% in der Intensivpflege, 67% im Spital, 30% in der Kinderarztpraxis. Dieser Evaluationsrückstand ist desto ausgeprägter je seltener das Krankheitsbild ist. Diese Situation beraubt das Kind möglicher vorteilhafter Medikamente oder exponiert es schwerwiegenden Risiken, vor allem Verschreibungsirrtümern.
  
  
• Die Evaluation der Medikamente ist unerlässlich in Anbetracht der Besonderheiten der pädiatrischen Pharmakologie sowohl in pharmakokinetischer als auch pharmakodynamischer Hinsicht.
  
  
• Pharmakokinetische Besonderheiten: Beim Kleinkind ist die perorale Aufnahme der Medikamente vermindert, wenig abweichend bei rektaler Anwendung, vermindert und ungewiss bei intramuskulärer Anwendung und erhöht bei perkutaner Anwendung. Das Verteilungsvolumen (bezogen aufs Gewicht) ist grösser beim Kind und beim Säugling, was die pro kilogramm Körpergewicht höheren Einzeldosen als beim Erwachsenen erklärt. Die Plasmaproteinbindung ist vermindert und normalisiert sich im Verlauf des ersten Jahres für die studierten Medikamente. Dies erklärt eine verstärkte Empfindlichkeit auf gewisse Medikamente (Kernikterus bei Sulfonamiden) und veranlasst zur Vorsicht vor stark gebundenen Medikamenten (Sulfonamide, Ceftriaxone) in der Neonatalperiode. Die Unreife der Reaktionen der Phase I (Oxydation, Reduktion, Hydrolyse) und der Phase II (Glucuronisierung, Konjugation mit Glutathion, Acetylierung, Methylierung) vermindert die Clearance und die Elimination vieler Medikamente ( Theophylline, Cafein, Clonazepam, Phenytoin, Paracetamol, Atropin). Die Glucuronisierungsunreife erklärt die schweren Nebenwirkungen, welche beobachtet werden können bei der Anwendung von Chloramphenicol bei Neugeborenen (Grey-Syndrom).
  Im Gegensatz dazu ist die Aktivität gewisser Abbauwege beim Neugeborenen beschleunigt, was sich in einer erhöhten Clearance und einer verkürzten Halbwertszeit als beim Erwachsenen äussert., was wiederum die Notwendigkeit erklärt, die Einzeldosen gewisser Medikamente nach der Neugeborenenperiode anzupassen (Cafeine, Diazepam ). Die gegenüber den Erwachsenen um 30% reduzierte glomeruläre Filtrationsrate erreicht die Erwachsenenrate am Ende der 2. Lebenswoche. Die Nierenunreife trägt zur Vergrösserung der Halbwertszeit von Medikamenten bei und erfordert in den ersten Lebenstagen für die betreffenden Medikamente (Aminoglycoside, Penizilline, Cephalosporine, Digoxin, Furosemid....) einen grösseren Dosisabstand.
  Diese Eigentümlichkeiten berücksichtigen die verschiedenen Anwendungen bei Kindern und Erwachsenen (einheitliche Dosis in Bezug aufs Gewicht, Verteilungsdosen, Anwendungswege). Sie müssen berücksichtigt werden bei der Anwendung ohne Dosierungsvorschrift durch die Marktordnung.
  
  
• Pharmakodynamische Eigenheiten : Die Reifungsphänomene erklären auch die Wirksamkeit und spezielle Toleranz gewisser, dem Kind verschriebener Medikamente.
• Die Medikamentenverträglichkeit ist beim Kind generell besser als beim Erwachsenen (geringere Polypathologie, weniger zahlreiche Mehrfachverschreibungen ).
• Gewisse unerwünschte Wirkungen sind spezieller.
• Die Verschreibungshäufigkeit verbunden mit einer ungenügenden Evaluation beim Kind erklären das Unbehagen beim Verschreiben von gewissen Antihistaminika vom H1-Typ (z.B. für das Niaprazine, vertrieben in Frankreich), die Atropinsyndrome der Chlor-Oxybutinine, die extrapyramidalen Störungen und die Methämoglobulinämie bei Metoclopramiden, die Herzrhythmusstörungen bei Cisaprid oder bei gewissen Spasmolytica (z.B. in Frankreich Diphémanil).
• Die ausschliesslich pädiatrische Indikation erklärt das Fieber und den Durchfall mit Prostaglandinen E2, die thrombopenische Purpura bei ROR.
• Die Wachstumsphänomene und die Reifung erklären die spezielle Empfindlichkeit der Kinder auf Wachstumshemmung bei Corticoidgaben, Verdickung der langen Röhrenknochen und die vorzeitige Verknöcherung der Gelenkknorpel, vermutet bei Quinolongaben, bei Retinoiden und gewissen Makroliden, die Zahnverfärbung bei Tetracyclinen und die intracranielle Drucksteigerung bei Vitamin A.
• Man erklärt sich noch schlecht gewisse spezifisch in der Pädiatrie auftretende unerwünschte Wirkungen (Katarakte bei Corticoiden, Hepatotoxizität der Valproinsäure, Rey-Syndrom bei Aspirin, paradoxe Wirkungen bei Benzodiazepinen).
• Die Medikamente, verabreicht am Ende der Schwangerschaft, können sich aufs Neugeborene auswirken. Beim Neugeborenen mit Trinkschwierigkeiten, Apnoen oder neonataler Hypotonie, muss man an eine foetale Benzodiazepinexposition denken, an ß-blockerexposition bei Hypoglycämie und/oder Bradycardie und an nicht steroidale Entzündungshemmer bei einer Niereninsuffizienz oder einer neonatalen Oligurie.
• Das Kind ist aus verschiedenen Gründen vermehrt einem Medikamentenverschreibungsirrtum ausgesetzt: die Notwendigkeit einer exakten Verschreibung ( Verschreibungsirrtum vor allem bei intravenöser Verabreichung), die selten vorhandene an die Pädiatrie adaptierte galenische Form (Notwendigkeit der Neuaufbereitung, um eine adäquate Dosierung zu bekommen ), die kleinen Volumen, das Vorhandensein einer Zwischenperson zwischen Verschreiber und dem Patienten oder auch die elterliche Selbstmedikation.

Die Verschreibung in der Pädiatrie

Die Verschreibungspraxis muss gewissen allgemeinen Regeln gehorchen, welche von der administrativen Situation des Medikamentes abhängen. Es existiert indessen keine einfache Liste und man muss sie von Fall zu Fall im Dictionnaire Vidal® verifizieren ( in der Schweiz im Medikamentenkompendium ).

1. Gewisse Medikamente sind ausgestattet mit einer pädiatrischen Verkaufsbewilligung, das heisst einer Indikation, Dosierungsangabe und galenischen Form, die klar angepasst ist an den pädiatrischen Gebrauch. Die Rechtfertigung der Verschreibung, ausgedrückt in Gewinn/ Risiko ist nötig (zeigt nämlich, ob der erwartete Gewinn und der Vorteil gegenüber alternativen Therapien wirklich stattgefunden hat). Die Verkaufsbewilligung bedeutet, dass das Medikament aktiv ist in der (den) angegebenen Indikation(en) , klassifiziert es aber nicht im Vergleich zu anderen Medikamenten. Die informativsten Vergleiche werden von der Kommission, genannt " La Transparence" gemacht, sind im Internet verfügbar unter http://afssaps.sante.fr/  und werden aufgelistet durch die Reevaluationsstelle, die sich um Verbesserungen bemüht (ASMR). Die Medikamente werden eingeteilt in 5 Niveaus (von 1 "grosse" Verbesserung, bis 5 "gar keine Verbesserung") , der Angabe der Wirksamkeitsverbesserung und/oder der Liste der unerwünschten Wirkungen und / oder der Anwendungsfreundlichkeit. Diese Reevaluationsstelle wird beigezogen bei der Preisfestlegung und der Frage der Vergütung durch die Sozialversicherung. Der Verschreiber muss zudem beweisen können, dass er den Patienten und / oder seine Familie über die mit dem Medikament verbundenen Risiken informiert hat.

2. Gewisse Medikamente sind klar reserviert für Erwachsene, denn sie sind nicht versehen mit Indikationen, Dosierungsangaben, pädiatrischen Darreichungsformen, oder sie sind noch mit einer pädiatrischen Kontraindikation versehen. Ihre Verschreibung ist also ausserhalb der Marktordnung. Der Arzt ist nicht gesetzlich verpflichtet, die Marktordnung zu respektieren, aber er verletzt seine Sorgfaltspflicht, wenn er nicht die therapeutischen Richtlinien der Wissenschaft zum Zeitpunkt der Verschreibung, beachtet.

   • Eine begründete Kontraindikation für‘s Kind wegen eines reellen Risikos darf nicht übergangen werden.
   • Das Fehlen einer pädiatrischen Dosierung verpflichtet den Verschreiber, die Dosierung zu wählen, welche zugelassen ist von der pädiatrisch-wissenschaftlichen Gemeinschaft und fordert eine spezielle Überwachung der Toleranz. Beim Fehlen einer angegebenen Dosierung durch die Verkaufsbewilligung ist die gewählte Initialdosis meistens extrapoliert aufgrund der Erwachsenendosis ( bezogen aufs Gewicht oder die Körperoberfläche), angepasst an die theoretisch vermutete Reife von Leber und Niere, voraussehbar aufgrund des Alters und der assoziierten Pathologien. Bei einer Leber- oder Niereninsuffizienz ist es klug, prinzipiell die Dosierungen zu vermindern und sie den Plasmaspiegeln des Medikamentes anzupassen, falls dies möglich ist. Vor allem, wenn das Medikament eine schmale therapeutische Breite hat. Beim Neugeborenen (Geburt bis 30 Tage) erklären die verminderte Eliminationsrate von Leber und Niere und das vergrösserte Verteilungsvolumen eine Einzeldosis nahe der Erwachsenendosis aber ein grösseres Dosisintervall. Man sollte Medikamente, welche eine grosse Plasmaproteinbildung haben vermeiden, da sie einen Kernikterus versursachen können. Beim Säugling - Kleinkind (> 1 Monat bis 2 Jahre) führen der beschleunigte Metabolismus und das vergrösserte Verteilungsvolumen zu höheren Einzeldosen und zu kürzeren Dosisintervallen als beim Erwachsenen.
     
     
   • Das Fehlen einer pädiatrischen Indikation beinhaltet stillschweigernd das Fehlen einer Wirksamkeitsprüfung beim Kind. Der Verschreiber muss also bei einer unerwünschten Wirkung oder bei Wirkungslosigkeit beweisen können, dass das Medikament aufrund von wissenschaftlichen Kriterien (und nicht nur aufgrund von Verschreibungsgewohnheiten) einen "erwarteten" Nutzen bringen sollte.
     
     
   • Das Fehlen einer pädiatrischen galenischen Form verpflichtet die Spitalapotheker, ausserhalb des Legalen Medikamente, welche für Erwachsene bestimmt sind, auseinander zu nehmen, um sie in kindergerechter Form wiederherzustellen, was eine Fehlerquelle darstellt, die mehr oder weniger gut zu meistern ist. Medikamente, welche zu parenteralem Gebrauch bestimmt sind, werden manchmal oral verabreicht, da sie besser teilbar sind als die soliden Formen. Diese Methode ist sehr zufällig bei fehlenden Bioverfügbarkeitsstudien über orale Anwendung eines zur Injektion bestimmten Medikamentes oder mindestens Kenntnissen über die Stabilität der Lösung in saurem Milieu( Magen).
     
     

   • Der Verschreibungsirrtum, welcher einen Fehler auslösen kann, die Verschreibung einer Medikamentenform, welche für Erwachsene bestimmt ist und nicht in einer " Kinderform" vorhanden ist, muss ein Ausnahmeakt sein und muss von Fall zu Fall gerechtfertigt werden. Er liegt im Falle von Fehlern in der Verantwortlichkeit des Arztes , vor allem wenn gleichwertige Medikamente in einer angepassten Form existieren. Wenn keine alternative Behandlung vorhanden ist, muss der Arzt beweisen, dass seine Verschreibung die Krankheit bessern konnte, ohne den Patienten in ein spezielles Risiko rennen zu lassen.

3. Gewisse Medikamente sind nicht versehen mit einer speziellen Erwähnung der Anwendung beim Kind (Indikation, Kontraindikation, Anwendungsart usw.) haben aber eine Indikation, welche der pädiatrischen Pathologie entsprechen könnte. Wenn die Dosierung in mg/kg KG angegeben ist, ist sie potentiell ans Kind anpassbar, vor allem, wenn die galenische Form aufteilbar ist, was bei flüssigen Formen der Fall ist (meistens Injektionslösungen). Wenn die Dosierung fix ist und die galenische Form keine Aufteilung erlaubt (Beutel mit Pulver, nicht teilbare Tabletten etc.) darf das Medikamment beim Kind nicht gebraucht werden (zum Verschreibungsfehler kann sich ein substantieller Dosierungsfehler anfügen).

Das Rezept

• Der Arzt hat das Recht, neue Methoden, welche er ausprobiert, anzuwenden, im Bewusstsein, günstig für den Patienten zu handeln, muss sich aber mit allen nötigen Vorsichtsmassnahmen umgeben, speziell gegenüber der Verschreibungssituation des Medikamentes (Dictionnaire Vidal®  ).
  
  
• Der Arzt muss seine Verschreibungen mit der notwendigen Klarheit formulieren. Er muss über die Verständlichkeit gegenüber des Patienten (und seinen Eltern) wachen. Er muss sich bemühen, eine gute Befolgung der Therapieanordnung zu erhalten. Die Überprüfung der Lesbarkeit des Rezeptes vermeidet eine Verwechslung bei der Auslieferung des Medikamentes und ermöglicht der Familie ein möglichst gutes Ausführen der Verschreibung. Das Rezept muss zusätzlich zum Namen und Vornamen des Patienten das Geschlecht, das Alter und das Gewicht des Patienten enthalten. Es wäre ohne Zweifel nützlich, das Wort "Kind" vor den Namen zu schreiben, um so bei der Auslieferung die Aufmerksamkeit des Apothekers zu wecken.
  
  
• Das Rezept verlängert die Konsultation, da man es der Familie des jungen Patienten zu erklären wissen muss, versuchend, sich seinem Verständnisniveau anzupassen. Das Rezept muss geschrieben werden, lesbar sein, Gewicht des Kindes enthalten, die Dosierung in mg/kg KG (und das Äquivalent in ml). Die Einmaldosis, begleitet vom Abstand der Dosen (10 mg alle 8 Std.), ist viel präziser als die tägliche Dosis und die Anzahl Einnahmen ( 30 mg/ 24 Std. in 3 Dosen). Die Abkürzungen (mcg welches µg bedeutet kann zu Verwechslungen mit mg führen) sollen vermieden werden. Im Spital sollte eine Kontrolle der Ausführung und eine Rechenschaft über die Ausführung existieren.
• Falls die IV-Verabreichung in der Neonatologie gewählt wird, sind die Verdünnungsschritte genau anzugeben, die Nadel (0,3 mm Durchmesser) und die Spritzen sollten ans Injektionsvolumen angepasst sein.

Elisabeth Autret-Leca, F Beau Salinas, A.P Jonville-Béra
Tours

(Übersetzung : Cornelia Heller, Meilen)

Adresse der Autorin :

Prof. Elisabeth Autret-Leca Service de Pharmacologie - CHRU de Tours - 2 bd Tonnellé - 37044 Tours cedex 01 - France,
E-Mail : autret-leca@med.univ-tours.fr

Literatur :

Siehe franz. Text

Situation in der Schweiz

In der Schweiz ist zurzeit das schweizerische Institut für therapeutische Produkte oder "swissmedic", (www.swissmedic.ch) das Organ, das die Medikamente neu registriert und die Marktzulassung erteilt. swissmedic ist ein staatliches Institut, das diese Funktion zu Beginn des Jahres 2002 aufgenommen hat, welche vorher von einem interkantonalen Organ sichergestellt worden ist, dem OICM ( Interkantonale Heilmittelkontrollstelle). swissmedic hat kein spezifisches Prozedere für die pädiatrischen Medikamente. Es wendet generell die Vorschriften und Ratschläge an, welche von der ICH ( Internationale Konferenz zur Anpassung von technischen Erfordernissen von Registrationen von Pharmazeutica für den Gebrauch beim Menschen ), ein Organ, das Experten aus Europa, Japan und den USA versammelt. Diese Empfehlungen können auf den Internetseiten der ICH (www.ich.org) ein -gesehen werden , wobei sich die speziell pädiatrischen Medikamente im Dokument E 11 befinden (auf der Seite http://www.ifpma.org/pdfifpma/E11step4.pdf). Diese Empfehlungen folgen ganz ähnlichen Prinzipien wie sie im Hauptartikel beschrieben werden.

swissmedic registriert ein Medikament nur mit einer spezifisch pädiatrischen Indikation, wenn spezifische klinische Versuche gemacht worden sind und wenn eine spezielle Dosierungsangabe und/oder eine spezielle pädiatrische Galenik existiert. Die spezifisch pädiatrische Indikation sollte klar im Informationsblatt angegeben werden, dessen Text abgesegnet worden ist durch die swissmedic. Man muss beachten, dass die einfache Angabe einer Dosis im Informationsblatt, ausgedrückt in mg/kg, nicht heissen will, dass der pädiatrische Gebrauch anerkannt worden ist von swissmedic. swissmedic publiziert indessen keine vergleichenden Informationen von äquivalenten Medikamenten, wie es die "Commision de la Transparence" in Frankreich macht. So wie die Situation in Frankreich im Haupttext dieses Artikels beschrieben ist, liegt auch bei uns die Verschreibung eines der zahlreichen Medikamente, welches nur Anwendungsindikationen bei Erwachsenen enthält, allein in der Verantwortung des Verschreibers.

J.-D. Horisberger, Lausanne

Adresse des Autors :

Prof. J.-D.Horisberger, Institut de Pharmacologie et de Toxicologie, Bugnon 27,CH-1005 Lausanne
E-Mail Jean-Daniel.Horisberger@ipharm.unil.ch

(Übersetzung : Cornelia Heller, Meilen)

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