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Particularité de l’évaluation des
médicaments en pédiatrie et son application à la prescription en pédiatrie
I- En France, l’évaluation des médicaments suit une procédure qui aboutit ou
non à sa mise sur le marché
- L'autorisation de mise sur le marché (AMM) est donnée à un médicament dans
la (les) indication(s) revendiquée(s) par le fabriquant. Une information validée
par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps)
est incluse dans le conditionnement du laboratoire. Il s'agit du résumé des
caractéristiques du produit (RCP) que l'on trouve dans les monographies du
dictionnaire Vidal® [1] et de l'information pour
le public que l'on trouve dans les boites.
[1] Equivalent en France
du Compendium suisse des médicaments (NDLR)
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L'AMM signifie que le médicament est actif dans la (les) indication(s)
revendiquée(s) mais ne le positionne pas par rapport aux médicaments déjà
disponibles dans la même indication. Ces comparaisons les plus informatives
pour le prescripteur sont faites par la Commission dite "de Transparence"
et sont paradoxalement les plus difficiles à obtenir pour le prescripteur.
La Commission dite "de Transparence" fournit une estimation du
Service Médical Rendu (SMR) et de son amélioration (ASMR). L’amélioration
du Service Médical Rendu (ASMR) par un médicament est appréciée par comparaison
aux médicaments déjà commercialisés. Elle est évaluée en 5 niveaux (de 1
amélioration « majeure » à 5 « aucune amélioration »)
en terme d'amélioration de l'efficacité et/ou du profil d'effets
indésirables et/ou de la commodité d'emploi. On doit distinguer l'ASMR du
SMR (Service Médical Rendu). Le SMR, établi lors de la réévaluation des
médicaments déjà commercialisés évalue le produit sur son efficacité et
sa sécurité mais aussi sur son intérêt en terme de santé publique (caractère
préventif, symptomatique ou curatif, gravité de l'affection etc. ...). Le
SMR ne compare pas le médicament aux autres produits mais participe à la
définition du taux de remboursement : SMR "important" (taux de
remboursement à 65 %), "modéré" (35 %), "faible" (35
%) ou "absence de SMR". L'ASMR est pris en compte pour décider
du prix et du remboursement par la sécurité sociale.
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Le médicament dotée d'une AMM est commercialisé et passe en phase IV.
La phase IV vient affiner les connaissances sur l'efficacité et la tolérance
en situation réelle de prescription (c'est à dire souvent hors indication
de l'AMM, patients moins surveillés que dans le cadre des essais, co-prescription
® interaction etc.), alors que le médicament est largement prescrit. Si
les effets indésirables fréquents observés dans les essais sont proches
du (des) comparateur(s), en revanche, les effets rares ne sont pas connus.
Le nouveau médicament va donc être "présenté" comme dépourvu des
effets indésirables rares et graves des comparateurs. La phase IV est celle
de la mise en évidence d'effets indésirables rares (pharmacovigilance) dans
les conditions réelles d'utilisation
II- Particularités de l’évaluation des médicaments en pédiatrie
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De nombreux médicaments donnés aux enfants n'ont pas d'autorisation de
mise sur le marché (AMM) ou ont une AMM dans une autre indication, une autre
posologie, une autre forme galénique ou un autre âge. La prescription
hors AMM est importante en pédiatrie : 94% en soins intensifs, 67% à
l’hôpital et 30% en pratique de ville. Ce retard d’évaluation est d'autant
plus marqué qu'il s'agit de médicaments visant des pathologies rares. Cette
situation prive l’enfant d’éventuelles avancées thérapeutiques ou l'expose
à des risques accrus, en particulier aux erreurs d'administration.
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L'évaluation des médicaments est indispensable en raison des particularités
de la pharmacologie en pédiatrie tant au plan pharmacocinétique que pharmacodynamique
.
Particularités pharmacocinétiques
Chez le jeune enfant, la résorption des médicaments est diminuée par voie orale,
peu modifiée par voie rectale, réduite et aléatoire par voie intramusculaire
et augmentée par voie cutanée. Le volume de distribution (rapporté au poids)
est plus grand chez l’enfant et le nourrisson expliquant des doses unitaires
(rapportées au poids) plus élevées par rapport à l'adulte. La liaison aux protéines
plasmatiques est réduite et se normalise au cours de la première année de vie
pour les quelques médicaments étudiés. Ceci expliquerait une sensibilité accrue
à certains médicaments (ictère nucléaire des sulfamidés) et incite à la prudence
en période néonatale vis à vis des médicaments fortement liés (sulfamidés, ceftriaxone).
L’immaturité des réactions de phase I (oxydation, réduction, hydrolyse) et de
phase II (glycuroconjugaison, conjugaison au glutathion, acétylation, méthylation)
réduit la clairance et la vitesse d’élimination de nombreux médicaments (théophylline,
caféine, clonazépam, phénytoïne, paracétamol, atropine). L’immaturité de la
glycuroconjugaison explique les manifestations graves observées lors de l’utilisation
du chloramphenicol chez le nouveau-né (grey baby syndrom). A l’inverse l’activité
de certaines voies métaboliques est plus importante chez le nourrisson ce qui
se traduit par une clairance plus élevée et une demi-vie plus courte que chez
l’adulte expliquant la nécessité de rapprocher les doses unitaires de certains
médicaments après la période néonatale (caféine, diazépam...). La filtration
glomérulaire néonatale réduite à 30% des capacités adultes rejoint les valeurs
adultes à la fin de la deuxième semaine de vie. L’immaturité rénale contribue
à l’accroissement de la demi-vie des médicaments et implique un espacement des
doses pendant les premiers jours de vie pour les médicaments concernés (aminoglycosides,
pénicilline, céphalosporines, digoxine, furosémide....). Ces particularités
rendent compte des différences de schéma posologique (dose unitaire
rapportée au poids, espacement des doses, voie d’administration) entre les enfants
et les adultes. Elles doivent être prises en compte lorsque l'on prescrit sans
posologie validée par une AMM.
Particularités pharmacodynamiques
Les phénomènes de maturation expliquent également une efficacité et
une tolérance particulières de certains médicaments destinés à l’enfant.
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La tolérance aux médicaments est en général meilleure chez l'enfant
que chez l'adulte (polypathologies et co-prescriptions moins nombreuses).
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Certains effets indésirables sont plus particuliers.
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La fréquence de prescription jointe à une insuffisance d'évaluation chez
l'enfant expliquent les malaises associés à certains antihistaminiques H1
(p. ex. pour la niaprazine commercialisés en France), les syndromes atropiniques
du chlorure d'oxybutinine, les syndromes extrapyramidaux et les méthémoglobinémies
du métoclopramide, les troubles du rythme cardiaque du cisapride ou de certains
antispasmotiques (p.ex en France :diphémanil).
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La cible, exclusivement pédiatrique, explique la fièvre et la diarrhée
avec la prostaglandine E2, les purpuras thrombopéniques avec le ROR.
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Les phénomènes de croissance et de maturation expliquent la sensibilité
particulière des enfants au retard de croissance des corticoïdes; à l’épaississement
des os longs et à l’ossification prématurée des cartilages de conjugaison
suspectés avec les quinolones, les rétinoïdes et certains macrolides; la
dyschromie dentaire des tétracyclines et l’hypertension intracrânienne de
la vitamine A.
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On explique encore mal certains effets indésirables plus spécifiques
en pédiatrie (cataracte liée aux corticoïdes, hépatotoxicité de l’acide
valproïque, syndrome de Reye associé à l’aspirine, effets paradoxaux des
benzodiazépines).
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Les médicaments administrés en fin de grossesse peuvent retentir sur le
nouveau-né. Chez un nouveau-né il faut penser à l'exposition foetale aux
benzodiazépines devant des troubles de succion, des apnées ou une hypotonie
néonatale, aux bêtabloquants devant une hypoglycémie et/ou une bradycardie
et aux anti-inflammatoires non stéroïdiens devant une insuffisance rénale
ou une oligurie néonatale.
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L'enfant est plus volontiers exposé aux erreurs d'utilisation des
médicaments pour diverses raisons : la nécessité d'une posologie précise
(erreurs de calcul de posologie essentiellement par voie IV), la rareté
des formes galéniques adaptées à l’enfant (obligeant à déconditionner et
reconditionner certains médicaments pour administrer la posologie adéquate),
les petits volumes à perfuser, la présence d’un intermédiaire (parents)
entre le prescripteur et le patient mais aussi l'automédication parentale.
III- La prescription en pédiatrie
La prescription doit obéir à un certain nombre de règles générales qui dépendent
de la situation administrative" du médicament. Il n'existe cependant pas
de liste simple et il faut vérifier au cas par cas dans le dictionnaire Vidal®.
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Certains médicaments sont dotés d’une AMM pédiatrique, c'est
à dire d'une indication, d’une posologie et d‘une forme galénique clairement
adaptées à l’usage en pédiatrie. La justification de la prescription en
terme de bénéfice/risque (c'est à dire montrer que le bénéfice attendu était
réel et le meilleur par rapport aux alternatives thérapeutiques) est cependant
nécessaire. L' AMM signifie que le médicament est actif dans la (les) indication(s)
citée(s) mais ne le positionne pas par rapport aux autres médicaments. Ces
comparaisons les plus informatives sont faites par la Commission dite "de
Transparence" et sont disponibles sur internet (http://afssaps.sante.fr/)
et exprimées par l’amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) Le prescripteur
doit également pouvoir prouver qu’il a informé le patient et/ou sa famille
des risques liés au médicament.
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Certains médicaments sont clairement réservés à l’adulte
car dépourvus d'indication, de posologie, de forme galénique pédiatriques,
ou encore dotés d’une contre-indication pédiatrique. Leur prescription est
donc hors AMM. Le médecin n'est pas légalement tenu de respecter l'AMM mais
il engage sa responsabilité s'il ne respecte pas les usages thérapeutiques
conformes aux données de la Science au moment de la prescription.
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Une contre-indication fondée sur un risque réel chez l'enfant
ne doit pas être outrepassée.
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L’absence de posologie pédiatrique oblige le prescripteur à
« choisir » la posologie admise par la communauté scientifique
pédiatrique et exige une surveillance particulière de la tolérance.
En l'absence de dose validée par l’AMM, la dose initialement choisie
est le plus souvent extrapolée à partir de la dose adulte (rapportée
au poids ou à la surface corporelle), modulée par le niveau de maturation
théorique, hépatique et rénal prévisible sur l’âge et les pathologies
associées. En présence d’une insuffisance hépatique ou rénale, il est
prudent de réduire par principe les doses et de les adapter aux mesures
des concentrations plasmatiques du médicament lorsque cela est possible
ce d’autant que le médicament a un index thérapeutique étroit. Chez
le nouveau-né (naissance - 30 jours), les capacités d'élimination (hépatique
et rénale) diminuées et le volume de distribution augmenté expliquent
une dose unitaire proche de celle de l'adulte, mais un plus grand espacement
des doses. On évitera les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques
qui exposent à l'ictère nucléaire. Chez le nourrisson - jeune enfant
(>1 mois - 2 ans), le métabolisme accéléré et le volume de distribution
plus grand rendent compte de doses unitaires plus élevées associées
à un intervalle de dose plus court que chez l’adulte.
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L’absence d'indication pédiatrique sous-entend celle de preuve
d'efficacité chez l’enfant. Le prescripteur doit donc pouvoir justifier,
en cas d'effet indésirable ou d'inefficacité, l'intérêt "attendu"
du médicament à partir de critères scientifiques (et non seulement d'habitude
de prescription).
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L’absence de forme galénique pédiatrique oblige les pharmaciens
hospitaliers à sortir du cadre légal en déconditionnant des médicaments
destinés à l'adulte afin de reconditionner des unités adaptées à l'enfant
ce qui est source d'erreur plus ou moins facile à maîtriser. Les médicaments
destinés à l'usage parentéral sont parfois utilisés par voie orale en
raison d’une plus grande facilité de fractionnement par rapport aux
formes solides. Cette attitude est très aléatoire en l’absence d’étude
de biodisponibilité après administration par voie orale des formes injectable
ou au minimum de la connaissance de la stabilité de la solution en milieu
acide (estomac).
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L'erreur d'administration étant une faute, la prescription de
formes destinées à l'adulte" de médicaments n'existant pas dans
une forme "enfant" doit être un acte exceptionnel, à justifier
au cas par cas. Il engage la responsabilité du médecin en cas de dommages
ce d’autant qu’il existe des médicaments équivalents dans une forme
appropriée. S'il n'existait pas de traitement de substitution, il serait
nécessaire que le médecin démontre que sa prescription, pouvait améliorer
le malade sans lui faire courir un risque disproportionné.
- Certains médicaments sont dépourvus de mention particulière
chez l’enfant (indication, contre-indication, posologie, etc...) mais ont
une indication pouvant correspondre à une pathologie pédiatrique. Si la posologie
est exprimée en mg/kg elle est potentiellement adaptable à l'enfant, ce d'autant
que la forme galénique est fractionnable, ce qui est le cas des formes liquides
(injectables le plus souvent). Si la posologie est fixe et que la forme galénique
ne permet pas un fractionnement (sachet de poudre, gélule, comprimé non sécable,
etc...), le médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant (au risque d'erreur
de prescription s'ajoute un risque d'erreur matérielle de dosage).
IV- L’ordonnance
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Le médecin a le droit d'appliquer des méthodes nouvelles qu'il juge, en
conscience, bénéfiques pour le malade, mais en s'entourant de toutes les
précautions nécessaires en particulier vis à vis de la situation « administrative"
du médicament (dictionnaire Vidal®).
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Le médecin doit formuler ses prescriptions avec toute la clarté nécessaire.
Il doit veiller à leur compréhension par le malade (et ses parents). Il
doit s'efforcer d'obtenir une bonne exécution du traitement". La
rédaction lisible de l'ordonnance évite la confusion lors de la délivrance
du médicament et permet à la famille d'exécuter le mieux possible la prescription.
L'ordonnance doit comprendre, outre le nom et le prénom du malade, le sexe
et l'âge et son poids. Il serait sans doute utile d'inscrire le mot "ENFANT"
devant le nom, attirant ainsi l'attention du pharmacien lors de la délivrance.
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L'ordonnance étant un prolongement de la consultation, il faut aussi
savoir l'expliquer à la famille du jeune patient, en essayant de s'adapter
à son niveau de compréhension. La prescription doit être écrite, lisible,
comporter le poids de l'enfant, la dose en mg/kg (et son équivalent en ml),.
La dose unitaire accompagnée de l’espacement des doses (10 mg toutes les
8 heures) sont plus précis que la dose quotidienne et le nombre de prises
(30 mg/24h en 3 prises). Les abréviations (mcg qui signifie mg porte à confusion
avec mg) seront évitées. A l'hôpital, un contrôle de qualité de la transmission
et un compte-rendu de l'exécution devraient être exigés
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Lorsque la voie IV est choisie en néonatologie, les modalités de
dilution seront précisées, les tubulures (0.3 mm de diamètre) et les seringues
seront adaptées aux volumes à injecter.
Elisabeth Autret-Leca, F Beau Salinas, A.P Jonville-Béra
Tours
Adresse des auteurs :
Prof. Elisabeth Autret-Leca Service de Pharmacologie - CHRU de Tours - 2 bd
Tonnellé - 37044 Tours cedex 01 – France,
e-mail : autret-leca@med.univ-tours.fr
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: 93-107.
Situation en Suisse
En Suisse, l’organe qui enregistre les médicaments et délivre les autorisations
de mise sur le marché est actuellement l’Institut Suisse des Produits Thérapeutiques
ou « Swissmedic », (www.swissmedic.ch
) . Swissmedic, un institut fédéral, a repris au début de l’année 2002 cette
fonction qui était auparavant assurée par un organisme intercantonal, l’OICM
(Office Intercantonal du Contrôle des Médicaments). Swissmedic n’a pas de procédure
spécifique pour les médicaments pédiatriques. Elle applique généralement les
règles et conseils proposés par l’ICH (International Conference on Harmonisation
of Technical requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use),
un organisme qui rassemble des experts d’Europe, du Japon et des Etats Unis.
Ces recommandations peuvent être consultées sur le site Internet de l’ICH (www.ich.org)
et plus particulièrement concernant les médicaments pédiatrique dans le document
E11 (à la page http://www.ifpma.org/pdfifpma/E11step4.pdf).
Ces recommandations obéissent à des principes très semblables à ceux décrits
dans le corps de l’article.
Swissmedic n’enregistre un médicament avec une indication pédiatrique spécifique
que si des essais cliniques spécifiques ont été réalisés, et s’il existe une
posologie et/ou une galénique spécifiquement pédiatrique. L’indication pédiatrique
spécifique sera indiquée clairement dans Fiche d’information, dont le texte
est approuvé par Swissmedic Il faut noter que la simple indication dans la fiche
d’information d’une dose exprimée en mg/kg ne signifie pas pour autant que l’usage
pédiatrique est reconnu par Swissmedic. Swissmedic ne publie par contre pas
d’informations comparatives équivalentes à celle produites par la « Commission
de transparence » de la France.
Comme c’est la cas pour la situation française décrite dans le texte principal
de l’article, l’administration à des enfants d’un des nombreux médicaments enregistré
uniquement pour des indications chez l’adulte est sous la seule responsabilité
du prescripteur.
J.-D. Horisberger, Lausanne
Adresse de l’auteur :
Prof. J.-D.Horisberger, Institut de Pharmacologie et de Toxicologie, Bugnon
27,CH-1005 Lausanne
e-mail Jean-Daniel.Horisberger@ipharm.unil.ch
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