Hepatitis B Impfung:
Genügt die Dauer des Impfschutzes, um eine Impfung im Säuglingsalter in Betracht zu ziehen?

der original Artikel ist in der Zeitung "Medecine et Enfance" 2001 zu erscheinen


"Weshalb wird eine Hepatitis B Impfung im Säuglingsalter in Betracht gezogen, in der Annahme eines genügenden Impfschutzes bis ins Erwachsenenalter, wenngleich die Impfstoffe erst vor etwa fünfzehn Jahren entwickelt wurden? Ist zur Sicherstellung des andauernden Schutzes eine Auffrischimpfung notwendig?"

Eine häufige und berechtigte Frage, die einiger grundlegenden Erklärungen bedarf.

Der Impfschutz gegen Hepatitis B ist direkt abhängig von der Induktion von Antikörpern, welche die Viren vor der Entstehung einer chronischen Infektion neutralisieren. Die Folgen einer derartigen Infektion (Kontagiosität, Leberzirrhose, hepatozelluläres Karzinom) sind bekannt. Bei den sogenannten "Respondern" (>95% der Säuglinge) werden durch die Impfung spezifische B-Lymphozyten gegen das wichtigste Oberflächenantigen des Virus (HBs Antigen) induziert. Diese differenzieren sich einerseits in antikörperproduzierende Plasmazellen und andererseits in Gedächtniszellen (memory cells) (Abbildung 1).


Bedeutung der Antikörper für den Impfschutz

Durch die Impfung werden initial in regionalen Lymphknoten sowie in der Milz (Abbildung 1) Plasmazellen induziert. Diese besiedeln anschliessend das Knochenmark, wo die Voraussetzungen für ein Überleben während mehrerer Jahre gegeben sind. Ausdifferenzierte, antikörperproduzierende Plasmazellen proliferieren nicht mehr, ihre Anzahl nimmt mit der Zeit bis zum Verschwinden ab. Der maximale Antikörper-Titer nach erfolgter Impfung widerspiegelt entsprechend die Anzahl induzierter Plasmazellen; die Abnahme bis zum Verschwinden der zirkulierenden Antikörper (anti-HBs Antikörper) korreliert mit der Anzahl spezifischer Plasmazellen (Abbildung 2).

Der Erfolg der Impfung (Mass des Impfschutzes) kann folglich durch Bestimmung des Antikörper-Titers (anti-HBs) überprüft werden. Ein unterer Schwellenwert für den Impfschutz konnte nachgewiesen werden, Titer >10 IE/ml gelten als protektiv [1-3]. Die ausgeprägte Immunogenität der verfügbaren Impfstoffe induziert eine Vielzahl von Plasmozyten mit konsekutiv hohen Antikörper-Titern (meist mehrere tausend IE/ml). Der Zeitraum, in dem Antikörper nachweisbar bleiben, ist direkt abhängig vom erreichten Titer gemessen ein Monat nach der dritten Impfung (Abbildung 2) [4, 5]. Eine grosse Anzahl von Studien erbrachten den Nachweis persistierender Antikörper - ohne zwischenzeitliche Auffrischimpfung – mindestens 10-15 Jahre nach erfolgter Impfung im Säuglingsalter [6-14]. Wenngleich derzeit keine Studien über noch grössere Zeiträume vorliegen, ist davon auszugehen, dass der Anteil an Personen mit nachweisbarem Antkörper-Titer mit der Zeit abnimmt.

Nach Impfung im ersten Lebensjahr sind somit im Alter von 15-25 Jahren bei einigen Personen möglicherweise keine Antikörper mehr nachweisbar. Besteht in dieser Situation - im Alter des grössten Risikos einer sexuellen Uebertragung - trotzdem ein genügender Schutz?


Induktion des immunologischen Gedächtnis

Die Impfung induziert nicht nur Plasmazellen für die unmittelbare Abwehr, sondern auch sogenannte Gedächtniszellen (memory cells) aus Lymphozyten. T- Gedächtniszellen zirkulieren im Organismus während B-Gedächtniszellen ausschliesslich in lymphatischen Organen (Milz, Lymphknoten) vorhanden sind (Abbildung 1). Gedächtniszellen produzieren keine Antikörper (B-Zellen) und nur wenige Zytokine (T-Zellen). Diese Zellen werden erst bei erneutem Kontakt (Auffrischimpfung oder Infektion) mit dem für sie spezifischen Antigen reaktiviert: Innerhalb von 3-5 Tagen erfolgt eine Proliferation und Differenzierung zu antikörperproduzierenden Plasmazellen (15) und T-Lymphozyten (Elimination von Viruspartikeln und infizierter Zellen) (16).

Dieses immunologische Gedächtnis nach Hepatitis B Impfung kann unter Laborbedingung nachgewiesen werden: Nach Inkubation peripherer Lymphozyten mit HBs-Antigen wird deren Proliferation sowie Antikörper- und Zytokinproduktion gemessen (16). Einfacher ist der Nachweis in vivo durch Verabreichung einer Auffrischimpfung an Personen mit stark abgesunkenem oder nicht mehr nachweisbarem Antikörper-Titer. Der Titer-Verlauf im Anschluss an die ersten Impfdosen ist charakterisiert durch einen langsamen Anstieg zu relativ geringen Titern. Nach Reaktivierung von Gedächtniszellen dagegen erfolgt rasch ein massiver Anstieg des Antikörper-Titer. Dabei werden höhere Werte erreicht als nach initialer Impfung. In mehreren Untersuchungen wurde dieser Effekt einer Auffrischimpfung, mehr als zehn Jahre nach initialer (15-18), auch im Säuglingsalter erfolgter Impfung (16, 18), gezeigt.

Langzeitstudien über grössere Zeiträume sind derzeit noch nicht verfügbar. Plasmazellen teilen sich nicht mehr und haben nur eine beschränkte Lebensdauer. Entsprechend der aktuellen Kenntnisse dagegen kann mit einer viel längeren - vielleicht sogar unbeschränkten - Lebensdauer der Gedächtniszellen gerechnet werden, unabhängig von einer neuerlichen Stimulation mit dem spezifischen Antigen (19, 20). Die Reaktivierung der Gedächtniszellen mittels Tetanus-Impfung bei älteren Patienten, die nicht empfehlungsgemäss alle zehn Jahre geimpft wurden, stellt ein eindrückliches Beispiel dafür dar (21)!


Genügt das immunologische Gedächtnis zum Schutz gegen Hepatitis B?

Vor einer Reaktivierung durch das spezifische Antigen produzieren Gedächtniszellen weder Antikörper noch Zytokine und haben somit keine protektive Wirkung. Diese Reaktivierung erfolgt jedoch innerhalb von 3-5 Tagen (15). Die Inkubationszeit des Hepatitis B Virus bis zum Erreichen einer genügenden Replikation beträgt dagegen 4-12 Wochen, weitaus länger als die notwendige Zeit zur Reaktivierung des immunologischen Gedächtnisses. Entsprechend persistiert der klinische Impfschutz gegen Hepatitis B auch bei vormals geimpften Personen, die bereits seit Jahren keinen nachweisbaren Antikörper-Titer mehr aufweisen (22, 23). Wegen der raschen Krankheitsentwicklung bei Tetanus dagegen ist die Präsenz spezifischer Antikörper bereits zum Zeitpunkt der Exposition notwendig, um einen ausreichenden Schutz zu gewährleisten.

Klinische Korrelate dieser theoretischen Aspekte konnten gezeigt werden: Jährliche serologische Untersuchungen bei Kindern mit erhöhtem Infektionsrisiko zeigten - entgegen der erwarteten kontinuierlichen Abnahme - teilweise relevante Anstiege der anti-HBs Antikörper. Damit assoziiert bei einigen auch ein Anstieg der anti-HBc Antikörper, charakteristisch für eine interkurrente Infektion (Abbildung 2) (9, 14, 24-27). Während der folgenden Überwachungsperiode (bis zu 15 Jahren) wurde jedoch bei diesen Patienten kein Auftreten von HBs- oder HBe-Antigen - Marker der chronischen Infektion - beobachtet. Im Rahmen einer Langzeitstudie in China (Säuglinge mit erhöhtem Infektionsrisiko, Impfung ab der Neonatalperiode) wurde ein Impfschutz von 96% während der ersten 15 Lebensjahre ermittelt (chronische Träger: 28 in der Kontrollgruppe, 1 in der Impfgruppe) (14). Bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem Infektionsrisiko wurde das Persistieren des klinischen Impfschutzes (nach Verschwinden nachweisbarer Antikörper) ebenfalls nachgewiesen: 33 von 34 infizierten Patienten (Abbildung 2) blieben asymptomatisch. Nur bei einer Person kam es zur Virämie und transitorischen Hepatitis jedoch ohne Chronifizierung (22).


Schlussfolgerungen

Aufgrund der verfügbaren Daten kann davon ausgegangen werden, dass der Schutz vor Komplikationen einer Hepatitis B Infektion auch nach Verschwinden der Impfantikörper gewährleistet ist. Dies ist die Grundlage der aktuellen Empfehlungen, von Auffrischimpfungen nach korrekter Grundimmunisierung abzusehen (27, 28). Darauf basieren auch die aktuellen Impfstrategien bei Säuglingen. Diese haben ihre Wirksamkeit auch in Endemiegebieten gezeigt, in Alaska (25, 27), China (26) und Taiwan (30) ist die Inzidenz des heptozellulären Karzinomes bereits rückläufig.


Claire-Anne Siegrist, Genf

(Übersetzung :R.v Vigier, Bern)

 

Abbildung 1: Differenzierung der B-Lymphozyten nach Impfung

Das Impfantigen (hier HBs) wird unter Mithilfe Dendritischer Zellen (DC) zu den lymphatischen Organen transportiert. Dort erfolgt die Proliferation und Differenzierung spezifischer B-Lymphozyten. Einige entwickeln sich zu antikörper(Ak)-produzierenden Plasmazellen und besiedeln das Knochenmark. Andere differenzieren sich zu Gedächtniszellen (memory cells, Bm) und verbleiben in den lymphatischen Organen. Dort wir bei neuerlichem Kontakt mit dem entsprechenden Antigen rasch ein erneuter Zyklus von Proliferation und Differenzierung eingeleitet.


Abbildung 2: Antikörperbildung nach Exposition

Bei der Mehrheit der Säuglinge wird durch die Impfung ein, über mehrere Jahre persistierender, Antikörpertiter (anti-HBs) induziert. Titer > 10 IE/l gewährleisten eine sofortige Neutralisierung von Viruspartikeln bei neuerlichem Kontakt. Bei ungenügendem Antikörper-Titer (Zeitdauer seit Impfung sehr lange oder schwache initiale Impfantwort) kann eine transitorische Infektion auftreten. Die lange Inkubationszeit (4-12 Wochen) erlaubt jedoch eine Reaktivierung und Differenzierung der Gedächtniszellen: Viruspartikel und infizierte Zellen werden vor Etablierung einer chronischen Infektion eliminiert.


Referenzen


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Dernière mise à jour du site: 08.05.2008