Protection vaccinale contre l'hépatite B :
La durée de protection est-elle suffisante pour envisager de vacciner des nourrissons ?

Article à paraître dans Médecine et Enfance (2001)


« Comment peut-on envisager la vaccination des nourrissons contre l'hépatite B et penser qu'ils seront encore protégés à l'âge adulte, alors que les vaccins actuels n'ont été développés qu'il y a une quinzaine d'année ? Un rappel vaccinal est-il nécessaire à cette protection prolongée ?  »

Question fréquente, question pertinente... qui nécessite quelques rappels.

La protection vaccinale contre l'hépatite B dépend directement de l'induction d'anticorps neutralisants, capables de neutraliser les virus avant qu'ils ne puissent établir une infection virale chronique, dont les conséquences graves (contagiosité, cirrhose, hépatocarcinome) sont connues. La vaccination contre l'hépatite B induit - chez les sujets répondeurs (>95% des nourrissons) - des lymphocytes B spécifiques de l'antigène HbsAg, antigène majeur de la surface virale. Certains lymphocytes B se différencient rapidement en plasmocytes producteurs d'anticorps neutralisants, d'autres en cellules B mémoire (Fig. 1).


Le rôle des anticorps dans la protection

Induits initialement dans les ganglions de drainage du site d'injection et dans la rate (Fig. 1), les plasmocytes induits par la vaccination colonisent rapidement la moelle osseuse, où l'environnement dont ils bénéficient leur permet de survivre pendant plusieurs années. Les plasmocytes ayant atteint le stade final de leur différenciation, ces cellules productrices d'anticorps ne se divisent plus. Elles vont donc naturellement disparaître progressivement. Ainsi, le taux maximal d'anticorps induits après la vaccination reflète directement le nombre de plasmocytes que celle-ci a généré. La persistance puis la disparition des anticorps anti-HbsAg circulant dans le sang périphérique (fig. 2) reflète la persistance puis la disparition des plasmocytes spécifiques.

Le succès de la vaccination contre l'hépatite B peut donc être objectivé directement par la détermination des titres d'anticorps anti-HBs.  La présence d'un titre d'anticorps > 10 UI/ml a pu être démontrée comme protectrice, établissant ainsi un seuil minimal de protection par les anticorps (1-3). L'excellente immunogénicité des vaccins hépatite B permet l'induction d'un grand nombre de plasmocytes, et donc de taux élevés d'anticorps (en moyenne plusieurs milliers d'UI/ml). La durée de persistance de ces anticorps est directement liée au taux atteint un mois après la 3e dose vaccinale (Fig. 2) (4, 5). Ainsi, en l'absence de tout rappel vaccinal, de très nombreuses études ont mis en évidence la persistance des anticorps de vaccination au moins 10-15 ans après vaccination des nourrissons (6-14). Bien que des études plus tardives ne soient pas encore disponibles, il faut cependant s'attendre à ce que le pourcentage de sujets porteurs d'anticorps diminue avec le temps. Si certains jeunes, vaccinés contre l'hépatite B dans leur première année de vie, n'ont plus d'anticorps de vaccination à l'âge de 15-25 ans, seront-ils tout de même protégés au moment où le risque d'exposition par voie sexuelle est le plus important ?


Induction et persistance de l'immunité mémoire

La vaccination n'induit pas seulement des  plasmocytes responsables de la protection immédiate, mais également des cellules mémoire. Les lymphocytes T mémoire patrouillent dans l'organisme, alors que les lymphocytes B mémoire résident essentiellement dans les organes lymphoïdes (rate, ganglions) (Fig. 1). Les lymphocytes B mémoire ne produisent pas d'anticorps, et les lymphocytes T mémoire ne produisent que peu de cytokines : ces deux populations de lymphocytes ne seront réactivées que lorsqu'elles sont à nouveau mises au contact de l'antigène dont elles sont spécifiques. En réponse à une exposition vaccinale (rappel) ou infectieuse, les cellules mémoire prolifèrent très rapidement et se différencient en 3-5 jours en plasmocytes producteurs de taux élevés d'anticorps (15), ou en lymphocytes T CD4/CD8 capables d'éliminer particules virales ou cellules infectées (16).

La persistance de l'immunité mémoire induite par la vaccination hépatite B peut être mise en évidence en laboratoire, en incubant les lymphocytes du sang périphérique avec l'antigène HBs et en mesurant leur capacité de réaction (prolifération, sécrétion de cytokines ou d'anticorps)(16). Mais la façon la plus simple de mettre en évidence la persistance de l'immunité mémoire est de donner une dose de rappel vaccinal à des sujets ayant déjà perdu la majorité, voire la totalité de leurs anticorps de vaccination. Au contraire des réponses à une première dose vaccinale, caractérisées par la lente augmentation de taux modérés d'anticorps, la réactivation des cellules mémoire conduit à une production très rapide de taux d'anticorps beaucoup plus élevés et possédant une affinité accrue pour l'antigène. Plusieurs études ont démontré la forte augmentation des taux d'anticorps en réponse à une injection de rappel, traduisant la persistance de la mémoire plus de 10 ans (15-18) après vaccination des nourrissons (16, 18).

Des études plus tardives ne sont naturellement pas encore disponibles. Mais contrairement aux plasmocytes, qui ne se divisent plus et dont la durée de vie est donc limitée, les connaissances immunologiques actuelles suggèrent une survie particulièrement prolongée - et peut-être infinie - des cellules mémoire, indépendamment de leur exposition antigénique (19, 20). La meilleure démonstration en est la capacité à réactiver des cellules mémoire des dizaines d'années après une vaccination contre le tétanos chez des sujets âgés n'ayant jamais reçu les rappels vaccinaux recommandés tous les 10 ans (21) !


L'immunité mémoire est-elle suffisante à la protection contre l'hépatite B ?

Les lymphocytes mémoire ne protègent pas, puisqu'ils ne produisent ni anticorps ni cytokines avant d'être réactivés par les antigènes dont ils sont spécifiques. Mais 3-5 jours sont suffisants à cette réactivation (15). Et la période d'incubation nécessaire au virus de l'hépatite B pour se multiplier et atteindre des taux significatifs est tellement longue (4 à 12 semaines) qu'elle est largement suffisante à la réactivation de l'immunité mémoire (Fig. 2). Ainsi, au contraire du tétanos qui se développe tellement rapidement que la protection nécessite la présence d'anticorps neutralisants au moment de l'exposition, la protection clinique contre l'hépatite B persiste chez les sujets vaccinés alors même que leurs anticorps ne sont plus détectables depuis des années (22, 23).

Ces concepts théoriques ont pu être vérifiés dans la pratique clinique. Le suivi sérologique annuel d'enfants à risques élevés d'infection a mis en évidence chez certains une élévation soudainement considérable de leurs taux d'anticorps anti-HBs (au lieu de la diminution progressive attendue), parfois associée à la présence transitoire des anticorps anti-HBc caractéristiques d'une infection intercurrente (Fig. 2) (9, 14, 24 -27). Pourtant, malgré un suivi allant jusqu'à 15 ans, ces enfants ne deviennent pas positifs pour les antigènes HBs ou HBe, marqueurs de l'infection chronique. Ainsi, dans une des études les plus prolongées ayant suivi en Chine des nourrissons à risque élevé immunisés dès la naissance, l'efficacité protectrice  au cours des 15 années suivantes a été mesurée à 96% (28 porteurs chroniques dans le groupe contrôle, 1 seul dans le groupe vacciné) (14). Autre exemple, chez des sujets adultes à risque élevé suivi de manière individuelle, de la protection clinique malgré la disparition préalable des anticorps vaccinaux : parmi 34 sujets infectés après la disparition de leurs anticorps de vaccination (Fig. 2), 33/34 sont restés asymptomatiques, seul 1 / 34 présentant une virémie et une inflammation hépatique transitoire, sans passage à la chronicité (22).


En conclusion

Toutes les données disponibles permettent donc de conclure que la prévention des complications de l'hépatite B est maintenue par la persistance de l'immunité mémoire même longtemps après la disparition des anticorps vaccinaux. Cette compréhension est à la base des recommandations actuelles de ne pas administrer de rappel vaccinal après une primovaccination correctement effectuée (27, 28). Et même si le recul n'est pas suffisant pour permettre la démonstration qu'un rappel vaccinal ne sera jamais nécessaire, ces mêmes considérations sont à la base de la stratégie de vaccination des nourrissons. Une stratégie qui a déjà fait ses preuves même dans les régions de très forte endémie, comme l'Alaska (25, 27), la Chine (26) ou Taiwan (30), où l'incidence de carcinome hépatocellulaire est déjà en diminution.


Figures

Figure 1: Différentiation lymphocytaire B après vaccination.

L'antigène vaccinal (ici HBs), transporté jusqu'aux organes lymphoïdes par les cellules dendritiques (DC), active la multiplication des lymphocytes B capables de le reconnaître par leurs immunoglobulines de surface. Certains lymphocytes B issus de cette prolifération clonale se différencient en plasmocytes qui quittent les organes lymphoïdes pour rejoindre la moelle osseuse, site essentiel de production d'anticorps. D'autres lymphocytes se différencient en cellules B mémoire, qui restent dans les organes lymphoïdes, prêtes à s'engager rapidement dans un nouveau cycle de prolifération et différenciation en cas de nouvelle mise en contact avec l'antigène HBs.

Figure 2: Evolution des anticorps en cas d'exposition : schéma.

La primovaccination induit chez la majorité des nourrissons des taux suffisamment élevés d'anticorps anti-HbsAg pour assurer leur persistance pendant des années. En cas d'exposition au virus de l'hépatite B lorsque les taux d'anticorps sont encore > 10UI/l, les particules virales sont directement neutralisées. Si les taux résiduels d'anticorps sont insuffisants à la neutralisation virale immédiate - soit en raison du nombre d'années écoulées depuis la vaccination, soit parce que les réponses vaccinales initiales étaient plus faibles, le virus pourra infecter certains hépatocytes et s'y multiplier lentement. Cette lente incubation virale (4-12 semaines)  permet la réactivation des lymphocytes B et T mémoires, et leur différenciation en cellules effectrices capables d'éliminer particules virales et cellules infectées avant l'établissement d'une infection virale chronique.


Claire-Anne Siegrist, Genève

 

Références

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