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Behandlungen mit anti-IgE-Antikörpern
in der Pädiatrie
Bedeutung allergischer Erkrankungen
Allergische Erkrankungen stellen
in unserem Land ein Gesundheitsproblem von wachsender Bedeutung dar. Eltern
und Gesundheitsfachleute nehmen auch zunehmend war, dass durch eine gute ärztliche
Betreuung atopische Erkrankungen früh erkannt und die Morbidität reduziert werden
kann. Die PädiaterInnen stehen bei der Frühdiagnose wie auch bei der Behandlung
allergischer Krankheiten an vorderster Front.
Trotz bedeutender Fortschritte
in der Therapie allergischer Erkrankungen bleiben noch zahlreiche Probleme ungelöst.
Der Einsatz topischer Steroide und, neuerdings, von Leukotrienrezeptorantagonisten
haben die Therapie der chronischen und entzündlichen Phase des Asthmas verbessert.
Die Behandlung eines Kindes, das unter Asthma leidet, ist aber für Eltern
und Kind weiterhin sehr aufwendig, was zu Problemen mit der Compliance führen
kann. Zudem kann durch die aktuell zur Verfügung stehenden Medikamente das Fortschreiten
der atopischen Erkrankungen oft nur ungenügend kontrolliert werden. Für verschiedene
allergische Erkrankungen (chronische idiopathische Urticaria, Nahrungsmittelallergien)
stehen auch keine geeigneten Medikamente zur Verfügung. Die Einführung jedes
neuen Medikamentes ist deshalb von grossem Interesse.
Wirkungsmechanismus der anti-IgE-Antikörper
Der Einsatz von anti-IgE Antikörpern
zur Behandlung von Allergien wurde bereits vor über 10 Jahren evaluiert. Der
ideale Antikörper sollte zirkulierendes IgE neutralisieren und verhindern, dass
es an seine Rezeptoren auf der Oberfläche von Basophilen und Mastzellen (FceRI)
bindet; er darf dabei aber nicht selbst zur Degranulation dieser Zellen führen.
Günstig ist, wenn der therapeutisch zugeführte anti-IgE Antikörper die Produktion
von IgE durch B-Zellen verhindert; andererseits darf er nicht immunogen wirken.
Eine grosse Zahl von anti-IgE Antikörpern wurde im Hinblick auf diese Kriterien
getestet; der schliesslich ausgewählte Antikörper wurde dann noch "humanisiert",
d.h. die Mauskomponenten des Antikörpers (der ja ursprünglich von Mäusen gebildet
wurde) wurden weitgehend durch menschliche Bestandteile ersetzt (1).
Klinische Studien
Verschiedene klinische Studien
haben die Wirksamkeit des rekombinanten humanen anti-IgE-Antikörpers E25 (rhuMAb
E25, Xolair) in der Behandlung allergischer Erkrankungen untersucht, in der
Mehrzahl der Fälle bei Patienten mit allergischem Asthma. Die ersten Arbeiten
fanden vor allem eine Besserung der Frühphase des Asthmas, hingegen eine wenig
ausgeprägte Wirkung auf die Entzündung (2). Die bis anhin
bedeutendste Studie untersuchte Adoleszente und Erwachsene mit mässig schwerem
bis schwerem Asthma, welche unter Therapie mit inhalativen und/oder oralen Steroiden
standen (3). Der anti-IgE-Antikörper wurde in dieser Studie
in zwei verschiedenen Dosen i.v. verabreicht. Die markantesten Effekte waren
eine Reduktion des Gesamt-IgE-Serumspiegels um 95%, eine Verbesserung des klinischen
Scores (von 4.1±0.1 auf 2.8±0.1 nach 12 Wochen Behandlung mit verum und
von 4.0±0.1 auf 3.1±0.1 bei der Placebo-Gruppe), sowie eine statistisch signifikante
Reduktion der von den Patienten oral eingenommenen Steroiddosen. Hingegen konnte
kein signifikanter Effekt auf die inhalativen Steroiddosen beobachtet werden.
Bei den mit der höheren Antikörper-Dosis behandelten Patienten konnte eine Verbesserung
des peak flows beobachet werden, hingegen änderte sich die FEV1 nicht.
Episoden von Urticaria traten
bei 8 von 85 Patienten auf, die mit der niedrigeren Dosis behandelt wurden,
bei 6 von 90 der mit der höheren Dosis und bei 3 von 88 der mit Placebo behandelten
Patienten. Die Autoren heben die statistisch signifikante Verbesserung der Symptome
und der Lebensqualität in der verum-Gruppe hervor.
Auch bei Patienten mit allergischer
Rhinokonjunktivitis wurden bereits erste Studien durchgeführt. Die beobachtete
Wirkung war abhängig von der verabreichten Dosis von anti-IgE Antikörper; auch
bei der höheren Dosis erreichte die Reduktion der klinischen Symptome aber nicht
statistische Signifikanz (4). Eine neuere Studie hat sehr
viel höhere Dosen eingesetzt (ungefähr 4mg/kg Körpergewicht, d.h. bis 10 mal
mehr als früher angewandt) und konnte damit die nasalen und konjunktivalen Symptome
sowie die Einnahme zusätzlicher Medikamente statistisch signifikant reduzieren
(5). Auch in dieser Studie korrelierte die Reduktion der
Symptome mit dem verbleibendem Spiegel von zirkulierendem IgE. Bei den beiden
letzteren Studien wurden nur Erwachsene untersucht.
Praktische Anwendung in der Pädiatrie
Weitere klinische Studien, darunter
mindestens eine mit pädiatrischen Patienten, sind gegenwärtig im Gange oder
abgeschlossen, aber noch nicht publiziert. Zweifellos stellt die Behandlung
mit anti-IgE Antikörpern eine wichtige Erweiterung des therapeutischen Arsenals
dar, das uns zur Behandlung allergischer Erkrankungen zur Verfügung steht. Der
anti-IgE-Antikörper wird durch den Arzt subkutan injiziert; die Dosis
wird aufgrund des Gesamt-IgE-Serumspiegels und des Körpergewichtes individuell
für jeden Patienten berechnet. Die Wirkung des anti-IgE Antikörpers wurde bisher
vor allem bei der Behandlung von Asthmapatienten untersucht; der genaue Platz
dieses Medikamentes in den Therapieschemata dieser Krankheit muss aber noch
definiert werden. Der zu erwartende Preis schränkt eine breite Anwendung des
Medikamentes ein. Ein möglicher Anwendungsbereich sind Patienten mit mittelschwerem
bis schwerem Asthma mit klar nachgewiesener allergischer Ursache, welche auf
die bisherigen Therapien nur unbefriedigend ansprechen. Die zukünftige Rolle
der anti-IgE Antikörper in der Behandlung allergischer Rhinokonjunktivitiden
ist schwieriger abzuschätzen. Man wartet auch mit Neugier auf die Ergebnisse
von Studien, die die Wirkung der Behandlung mit anti-IgE Antikörpern mit der
Wirkung anderer Therapien, wie zum Beispiel der Desensibilisierungstherapie
(SIT, systemische Immuntherapie), vergleichen, sowie auf Studien, die die Kombination
dieser Therapieansätze untersuchen.
Ebenfalls noch offen bleibt, ob
eine Behandlung mit anti-IgE-Antikörpern den "allergischen Marsch"
aufhalten kann: kann damit verhindert werden, dass Kinder mit atopischer Dermatitis
später an allergischem Asthma erkranken? Dieser Aspekt wäre gerade für die Pädiatrie
von besonderem Interesse.
P. Eigenmann, Genève
R. Lauener, Zürich
- Chang TW The pharmacological basis of anti-IgE therapy. Nat Biotech 2000.
- Boulet LP, Chapman KR, Cote J, Kalra S, Bhagat R, Swystun VA et al. Inhibitory
effects of an anti-IgE antibody E25 on allergen-induced early asthmatic response.
Am J Respir Crit Care Med 1997; 155(6):1835-1840.
- Milgrom H, Fick RB, Jr., Su JQ, Reimann JD, Bush RK, Watrous ML et al.
Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody. rhuMAb- E25
Study Group. N Engl J Med 1999; 341(26):1966-1973.
- Casale TB, Bernstein IL, Busse WW, LaForce CF, Tinkelman DG, Stoltz RR
et al. Use of an anti-IgE humanized monoclonal antibody in ragweed-induced
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- Adelroth E, Rak S, Haahtela T, Aasand G, Rosenhall L, Zetterstrom O et
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seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2000; 106(2):253-259.
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