Die deutsche Fassung dieses Artikels ist in der Paediatrica erschienen (Vol.11 Nr.4 2000)

Résistance croissante des pneumocoques aux antibiotiques. Conséquence pour l'antibiothérapie empirique de l’otite moyenne aiguë

Kathrin Mühlemann¹ und C. Aebi², Bern

Traduction : H.U. Meyer, La Sarraz

¹ für die Sentinella Arbeitsgemeinschaft, Interfakultäre Instanz für Allgemeinmedizin, Universität Bern, Bundesamt für Gesundheit
² Institut für Infektionskrankheiten und Medizinische Universitätskinderklinik, Universität Bern

Situation actuelle

Durant les dernières décennies, les problèmes de résistance ont augmenté rapidement à travers le monde. La situation en Suisse est restée pendant longtemps relativement stable. Jusque dans les années 90, le pourcentage de pneumocoques à sensibilité diminuée à la pénicilline est resté stable, autour des 10%, avec un très petit pourcentage d’isolements de pneumocoques hautement résistants (environ 1%). Les données actuelles, disponibles grâce à l’étude Sentinelle, montrent qu'également chez nous, la situation change vite et de manière drastique. Dans cette étude ambulatoire, des frottis naso-pharyngés ont été effectués durant une période de deux ans (1998 et 99), chez des enfants présentant une otite moyenne aiguë ou une pneumonie. Ces données sont représentatives de toute la Suisse, le système Sentinelle étant distribué uniformément à travers le pays.

Le travail montre des différences régionales frappantes, avec, notamment, une résistance croissant rapidement en Suisse romande. Par exempls, dans cette région, 1/5 des pneumocoques montrent une sensibilité diminuée à la pénicilline alors que le nombre d’isolements, ayant la même caractéristique, se situe toujours en dessous des 10% dans les autres régions. En Romandie, les souches intermédiaires ont augmenté de 1/3 durant ces deux années alors qu’ailleurs en Suisse, le taux est resté stable. Une dynamique identique existe pour les macrolides et le cotrimoxazole. Ce phénomène est d’autant plus frappant que les résistances sont surtout présentes dans les isolements effectués chez les enfants en dessous de 2 ans. En Suisse romande, presque 1/3 des prélèvements de pneumocoques chez ces enfants montrent une sensibilité intermédiaire, 40% des isolements sont résistants au cotrimoxazole. Le choix du traitement antibiotique doit tenir compte du fait que la diminution de sensibilité des pneumocoques à la pénicilline est souvent concomitant avec une résistance aux céphalosporines, macrolides et cotrimoxazole. La moitié des isolements pneumococciques à sensibilité diminuée à la pénicilline n’est plus du tout sensible au céflacor et l’azithromycine.

Nos résultats tendent à montrer que différents facteurs, comme l’extension du clone pneumococcique avec sérotype 19F et le mode de prescription d’antibiotique jouent un grand rôle dans le développement de la résistance en Suisse.

En résumé on peut dire que la résistance des pneumocoques s’aggrave rapidement en Suisse. Cela touche actuellement principalement la Suisse romande et les enfants en-dessous de 2 ans. Il faut s’attendre à ce que d’autres régions et d’autres groupes d’âge soient touchés. Dans le choix thérapeutique, il est essentiel de considérer le fait que les pneumocoques à sensibilité diminuée à la pénicilline montrent une multi-résistance à d’autres antibiotiques utilisés dans la pratique.

Conséquences pour le traitement anti-microbien des otites moyennes aiguës

A. Considérations de base

L’otite moyenne aiguë est, dans plus de 80% des cas, une infection bactérienne. Les agents microbiens les plus fréquemment rencontrés sont, par ordre d'importance les suivants : pneumocoques (30-50%), haemophilus influenzae (20-40% des cas) et moraxella catarrhalis (5-20%). Les pneumocoques sont principalement responsables des cas de non guérison spontanée après 3-7 jours. Cela est aussi le cas, bien que moins fréquemment, dans le cas de l’haemophilus. Il a été démontré pour les pneumocoques, que la résistance aux antibiotiques des isolements naso-pharyngés correspondent bien à celle des isolements de l’oreille moyenne¹. De ce fait, les données de l’étude Sentinelle peuvent être utilisées pour un concept thérapeutique rationnel.

La thérapeutique par antibiotique des otites moyennes aiguës est un traitement efficace. Cependant, en raison du taux de guérison spontanée élevé (70-80%)², il faut faire des études à grande échelle afin de pouvoir constater une certaine efficacité. Des travaux récents montrent que le traitement antibiotique est efficace et conduit, dans 95% des cas, à une guérison si, dans un délai de 3-4 jours, on obtient une éradication du germe de l’oreille moyenne. Par contre, un traitement sans éradication du germe n'est pas plus efficace qu’un placebo, il conduit à une amélioration clinique chez 70% des patients ^3-4. Il est de ce fait logique et nécessaire d’instaurer une antibiothérapie restrictive après avoir identifié les patients qui en ont besoin, sachant que le taux de guérison spontanée est très élevé. Un schéma thérapeutique permettant de diminuer la prescription inutile d’antibiotique a été décrit dans ce journal ⁵. Avec le schéma proposé (expectative de prescription d'antibiotique pendant 24-48h), on peut éliminer les patients chez lesquels le diagnostic d’otite bactérienne n’était pas correct.

Si le médecin se décide pour un traitement antibiotique, il convient de choisir le médicament qui permette, selon toute vraisemblance, d’obtenir l’éradication du germe incriminé. Cette stratégie ne sert pas seulement à optimaliser l’efficacité thérapeutique mais aussi à éviter le développement de résistances.

B. L’amoxicilline reste l’antibiotique de premier choix

En raison de l’accroissement de la résistance aux antibiotiques des pneumocoques, l’amoxycilline reste le traitement de choix des otites moyennes aiguës. Un traitement oral de 50 mg/kg/jour, en deux doses, est le traitement de choix (tableau 1). Les raisons de ces recommandations sont les suivantes :

 

1. Pharmacocinétique : l’amoxycilline se caractérise par une biodisponibilité orale élevée et non dose dépendante . Des résultats plus récents, avec l’association d’amoxycilline et d’acide clavulanique, laissent penser qu’un traitement d’amoxycilline peut se faire en deux doses par jour comme c’est le cas pour la plupart des autres antibiotiques oraux.

 

2. Pharmacodynamique : Parmi tous les antibiotiques oraux, l’amoxycilline montre le meilleur rapport entre la concentration extra-cellulaire et la concentration minimale inhibitrice dans l’oreille moyenne. Pour cette raison, on peut s’attendre à ce que, même les pneumocoques à sensibilité pénicillinique diminuée, soientéradiqués avec le dosage proposé plus haut. L’amoxycilline est nettement supérieure aux céphalosporines de 2^ème et 3^ème génération dans ce domaine.

 

3. Tolérance : en cas d’échec thérapeutique (voir plus bas), le dosage journalier peut être augmenté à 80 ou 90 mg/kg/j en 2 ou 3 doses, sans qu’il y ait un problème de tolérance ⁷. Pour les céphalosporines (par exemple céfuroxime-axcétil, cefaclor, cefprozil, cefpodoxime, ceftibuten, cefixime) il n’y a pas d’étude clinique montrant l’efficacité d’un dosage plus élevé que le dosage de base proposé. En ce qui concerne les macrolides (par exemple azithromycine et clarithromycine ) ainsi que le cotrimoxazole, il n’est pas indiqué d’augmenter le dosage car les germes résistants supportent des concentrations qui ne peuvent pas être atteintes in vivo ⁷.

C. Procédure en cas d’échec thérapeutique après 72h d’amoxycilline

Si, après un traitement d’amoxycilline au dosage standard, il n’y a pas d’amélioration clinique (pour autant que le diagnostic soit correct et la prise d’antibiotique adéquate) il faut, en premier lieu, penser à un échec bactériologique. La cause de cet échec s’explique soit par la présence d’un pneumocoque résistant à la pénicilline, soit par celle d’un haemophilus influenzae ou un M. catharralis bêta-lactamase  positif.

Pour améliorer la thérapeutique, il faut de ce fait :

En raison de la décision thérapeutique empirique de ces situations d’échecs (connaissance du germe inconnu), il est judicieux de choisir une thérapeutique répondant aux 2 critères. Il convient, de ce fait, de prendre les options suivantes dans l’ordre chronologique proposé.

 

• Amoxycilline - acide clavulinique (Augmentine Duo^®) 80-90 mg/kg/j en 2-3 doses pendant 5 jours. Le nom générique est indiqué ici, car c’est la seule préparation ayant un dosage d’acide clavulanique faible (rapport amoxycilline – acide clavulanique 7:1). Les autres préparations ont un rapport 4:1 et, de ce fait, un dosage élevé entraîne fréquemment des effets secondaires intestinaux. L’amoxycilline – acide clavulanique dans le rapport 7:1 est enregistré en Suisse chez les enfants en dessus de 2 ans. Il a été cependant montré que le produit est efficace et sûr, et peut être utilisé chez l’enfant en dessus de 2 mois pour le traitement des otites moyennes aiguës ^4-8. Avec le dosage élevé d’amoxycilline, les concentrations dans l’oreille moyenne sont telles que même les pneumocoques résistants à la pénicilline sont inhibés ⁷. L’acide clavulanique inhibe la bêta-lactamase de H. influenzae et M. catharralis.

 

• Ceftriaxone (Rocéphine^®) 50 mg/kg en 1 dose i.v. ou i.m pendant 1-3 jours. Ce traitement est le traitement de dernier recours si l’amoxycilline – acide clavulanique en dosage élevé est inefficace ou si un traitement oral ne peut être assuré. Dans la plupart des cas une dose unique suffit car le taux médicamenteux est très élevé dans l’oreille moyenne et y persiste pendant plusieurs jours. Des résultats non publiés montrent cependant que, pour traiter un pneumocoque résistant, il faut 3 doses (R. Dayan, communication personnelle).

D. Indication pour d’autres antibiotiques

L’efficacité thérapeutique attendue avec les autres antibiotiques courants est résumée dans le tableau numéro 2. Ce tableau montre, d’après une étude de 2 paracenthèses à 3-4 jours d’intervalle, la corrélation entre l’antibiotique et l’éradication du germe incriminé.

• Parmi les céphalosporines de 2^ème génération (céfuroxime axcétil, céflaclor et cefproxil), seul le céfuroxime axcétil (Zinat^®) montre une certaine efficacité sur le pneumocoque à résistance intermédiaire. Si le pneumocoque est très résistant, il faut s’attendre à un échec thérapeutique au dosage standard ⁶. L’efficacité contre haemophilus est suffisante. Le céflaclor (Céclor^®) est décevant, principalement avec des infections à haemophilus (52% d’échecs dans l’étude à double paracentèses)⁹. Nos résultats in vitro montrent que le céflaclor est peu efficace contre le pneumocoque. Le cefproxil (Procef^®) montre une efficacité identique à celle du céfuroxime axétil. Son efficacité in vitro contre l’haemophilus influenzae est insuffisante. Pour ces différentes raisons, il n’est pas judicieux d’utiliser ce groupe de médicaments en cas d’échec thérapeutique à l’amoxycilline.

 

• Les céphalosporines de 3^ème génération (Cefpodoxime [Podomexcef^®, Orelox^®], Ceftibuten [Cedax^®], Cefixime [Cephoral]^®) ne montrent qu’une efficacité marginale face à un pneumocoque sensible à la pénicilline dans le cadre d’une infection de l’oreille moyenne. En cas de pneumocoques à sensibilité diminuée à la pénicilline, la concentration thérapeutique est insuffisante. Malgré un efficacité excellente contre H. influenzae et M. catharralis, ces antibiotiques ne sont pas recommandés en cas d’échec à l’amoxycilline.

 

• Parmi les nouveaux macrolides, l’azithromycine (Zithromax) a été bien étudiée. Comme le ceflacor, l’azithromycine montre un échec thérapeutique face à haemophilus influenzae, de l’ordre de 53-61% dans le cadre de l’étude à double paracentèses. Il est aussi nettement moins efficace que l’amoxycilline – acide clavulanique dans les infections à pneumocoques⁴. Nos résultats montrent qu’il faut s’attendre à un taux d’échec de 40% en cas de pneumocoques à sensiblité intermédiaire à la pénicilline. La clarithromycine (Klaciped^®) n’a pas été étudiée quant à sa capacité d’éradiquer des germes dans l’oreille moyenne. Il est cependant probable que la clarithromycine agisse comme l’azithromycine. Les macrolides sont moins efficaces que les antibiotiques à activité antibêta-lamasique et ne devraient être utilisés qu’en cas d’intolérance importante aux antibiotiques à activité antibêta-lactamasique .Le cotrimoxazole ne devrait plus être utilisé en traitement initial en raison du haut taux de résistance des pneumocoques. En cas d’échec de l’amoxycilline, en raison d’un pneumocoque résistant à la pénicilline, une résistance au cotrimoxazole est à prévoir dans 40% des cas.

Correspondance :

PD Dr. K. Mühlemann

Institut für Infektionskrankheiten
Universität Bern
Inselspital
CH-3010 Bern
Telefon 031 632 3259
Fax 031 632 3550

E-mail : muehlemann@imm.unibe.ch

Littérature:

1. Eldan M, Leibovitz E, Piglansky L, Raiz S, Press J, Yagupsky P, Leiberman A, Dagan R. Predictive value of pneumococcal nasopharyngeal cultures for the assessment of nonresponsive acute otitis media in children. Pediatr Infect Dis J 2000;19:298-303.
2. Rosenfeld RM, Vertrees JM, Carr J, Cipolle RJ, Uden DL, Giebink GS, Canafax DM. Clinical efficacy of antimicrobial drugs for acute otitis media: metanalysis of 5400 children from thirty-three randomized trials. J Pediatr 1994;124:355-367.
3. Dagan R, Leibovitz E, Greenberg D, Yagupsky P, Fliss DM, Leiberman A. Early eradication of pathogens from middle ear fluid during antibotic treatment of acute otitis media is associated with improved clinical outcome. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776-782.
4. Dagan R, Johnson CE, McLinn S, Abughali N, Feris J, Leibovitz E, Burch DJ, Jacobs MR. Bacteriologic and clinical efficacy of amoxicillin/clavulanate vs. azithromycin in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2000;19:95-104.
5. Berger C, Michel K. Akute Otitis media: Vorschlag für ein neues Management. Paediatrica 2000;11:6-9.
6. Craig WA, Andes D. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in otitis media. Pediatr Infect Dis J 1996;15:255-259.
7. Seikel K, Shelton S, McCracken GHJr. Middle ear fluid concentrations of amoxicillin after large doses in children wiht acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 1997;16:710-711.
8. Cohen R, Levy C, Boucherat M, Langue J, De La Roque F. A multicenter, randomized, double-blind trial of 5 versus 10 days of antibiotic therapy for acute otitis media in young children. J Pediatr 1998;133:634-639.
9. Dagan R, Leibovitz E, Fliss DM, Leiberman A, Jacobs MR, Craig W, Yagupsky P. Bacteriologic efficacies of oral azithromycin and oral cefaclor in treatment of acute otitis media in infants and young children. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:43-50.

Tableau 1 : Traitement rationnel des otites moyennes aiguës

¹ en cas d’intolérance grave aux antibiotiques à activité antibetalamasique:
          Clarithromycine 15 mg/kg/j en 2 doses
          Azithromycine 10 mg/kg/j en 1 dose (3 jours)
          Cotrimoxazole 36 mg/kg/j en 2 doses
² Augmentine DUO
³ peut être dilué avec Lidocaine 1% en lieu et place de l’eau

Tableau 2: Eradication bactérienne dans l’oreille moyenne lors d’otite moyenne aiguë

¹ BL Betalactamase