Konjugierter Impfstoff gegen Pneumokokken :

Eigenschaften, Grenzen und offene Fragen

Claire-Anne Siegrist et B. Vaudaux

Warum ein neuer Impfstoff gegen Pneumokokken ?

Der Schutz vor Pneumokokkeninfektionen beruht auf der Bildung von spezifischen Antikörpern gegen die Polysaccharide (PS) der Bakterienkapsel. Beim gesunden Menschen werden die Antikörper zunehmend durch die Kolonisation des Nasen-Rachenraumes mit verschiedenen Pneumokokken-Serotypen induziert. Leider bewirkt aber die Kolonisation beim Kleinkind noch keine wirksame Induktion der spezifischen Antikörperbildung. Die Unreife des Immunsystems verhindert bei ihnen eine Antwort auf die Mehrzahl der Bakterien-PS vor dem Alter von 18-24 Monaten. Die B-Lymphozyten von Säuglingen sind noch nicht fähig, sich nach Kontakt mit PS, welche T-unabhängige Antigene sind, in Plasmazellen zu differenzieren und Antikörper zu produzieren (1). Die natürliche Immunität gegen Pneumokokken bildet sich dementsprechend erst gegen das Alter von 5 Jahren aus. Deshalb sind Kleinkinder, insbesondere unter 2 Jahren, speziell anfällig für invasive (Meningitis, Sepsis, Pneumonie) oder oberflächliche (Otitis, Bronchopneumonie) Pneumokokkeninfektionen.

Aus denselben immunologischen Gründen sind die bisherigen PS-Impfstoffe (Pneumovax-23®, Pnu-Imune-23®) unwirksam im Alter bis 2 Jahre und nur mässig wirksam zwischen 2 und 5 Jahren. So antworten beispielsweise weniger als 50% der Kinder zwischen 2 und 5 Jahren, geimpft mit einem PS-Impfstoff, mit einer signifikanten Erhöhung des Antikörpertiters für die geimpften Serotypen (2). Zusätzlich limitieren oder erschweren noch andere Faktoren den Gebrauch von PS-Impfstoffen in der Pädiatrie. Insbesondere führt die Unfähigkeit der T-unabhängigen Antigene, das immunologische Gedächtnis zu induzieren, zu einem raschen Abfall (3-5 Jahre) der Antikörperspiegel, was bei Risikokindern unbedingt eine Auffrischimpfung alle 5 Jahre zur Folge haben muss.

Was ist das für ein neuer Impfstoff gegen Pneumokokken ?

Das Prinzip zur Steigerung der Immunogenität der Bakterien-PS im Säuglingsalter ist das gleiche wie bei der Impfung gegen Haemophilus influenzae Typ b. Die PS werden an ein Trägerprotein gebunden und somit in ein T-abhängiges Antigen verwandelt. Der erste in der Schweiz registrierte konjugierte Impfstoff (Prevenar®, Wyeth Lederle) ist ein heptavalenter Impfstoff (Pn7V). Er enthält die PS von den 7 Pneumokokken-Serotypen (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F), die am häufigsten für Infektionen bei Säuglingen und Kleinkindern in den USA, dem Produktionsland von Prevenar®, verantwortlich sind. Jedes dieser 7 PS wird unabhängig voneinander an das Trägerprotein CRM197 gebunden, welches auch im HibTITER-Impfstoff verwendet wird. Prevenar® enthält dementsprechend 7 verschiedene konjugierte Impfstoffe. Einzelnen Serotypen (6B), die trotz ihrer Konjugation wenig immunogen blieben, wurde Aluminiumphosphat als Zusatz beigefügt. Prevenar® enthält aber keine Konservierungsstoffe, insbesondere kein Thiomersal.

Wie gut ist die Wirksamkeit dieses konjugierten Impfstoffes ?

Mehrere klinische Studien haben bewiesen, dass der Impfstoff Pn7V die Fähigkeit hat, hohe Antikörpertiter beim Säugling zu induzieren (3,4). Die Kinder wurden ab dem Alter von 2 Monaten mit 3 Dosen im Abstand von 4-8 Wochen geimpft. Die Impfung bewirkte eine beträchtliche Erhöhung der spezifischen Antikörperkonzentration (Faktor 3,5 bis 20), gemessen 1 Monat nach der 3.Dosis. Die funktionelle Qualität dieser Antikörper ist höher als bei PS-induzierten Antikörpern, die von einer Kolonisation, einer Infektion oder einer Impfung mit einem PS-Impfstoff herrühren können. Dank einer erhöhten Affinität fixieren sich die Pn7V-induzierten Antikörper sehr wirksam an die Bakterien, was eine schnelle Phagozytose durch die polynukleären Leukozyten zur Folge hat (Opsonophagozytose). Die Antikörpertiter nehmen nach der Grundimpfung allmählich ab, bleiben aber während 6-12 Monaten in einem schützenden Bereich. Eine Auffrischimpfung ab dem Alter von einem Jahr ermöglicht einen beträchtlichen Anstieg des Antikörpertiters, was die Reaktivierung des spezifischen B-Zell-Gedächtnisses widerspiegelt.

1. Wirksamkeit der Impfung bezüglich Kolonisation des Nasen-Rachen-Raumes

Die Wirksamkeit des Pn7V-Impfstoffes kann anhand der nasopharyngealen Besiedlung abgeschätzt werden. Diese vermindert sich bezüglich der geimpften Pneumokokken-Serotypen beträchtlich (5). Die geimpften Serotypen sind auch zugleich jene, die am häufigsten mit einer Antibiotikaresistenz einhergehen. Die Impfung vermindert dementsprechend die Besiedlung mit resistenten Pneumokokken, was natürlich einen beträchtlichen Vorteil für die Behandlung von ORL-Infekten zur Folge hat. Die Verhinderung der Kolonisation des Nasen-Rachen-Raumes vermindert ebenfalls das Risiko einer horizontalen Pneumokokken-Infektion, sei es innerhalb der Familie, in der Kinderkrippe oder in der Schule. Im Gegensatz zur Verhinderung des Trägertums von Impfserotypen kommt es aber zu einer deutlich vermehrten Kolonisation mit nicht-geimpften Serotypen. Die potentielle Bedeutung dieses Phänomens ist noch nicht klar zu beurteilen. Die nicht-geimpften Serotypen, die an sich selten mit invasiven Infekten oder Resistenzproblemen assoziiert sind, stellen eventuell kein klinisches Risiko dar. Die Beobachtung dieses Phänomens ist aber trotzdem bereits auf internationaler Ebene vorgesehen.

2. Wirksamkeit der Impfung bezüglich invasiven Infektionen

Die Wirksamkeit des Pn7V-Impfstoffes gegen invasive Pneumokokkeninfektionen (Meningitis, Sepsis, Pneumonien mit Bakteriämien) wurde kürzlich in einer amerikanischen Studie erstmals bewiesen. 38'000 Kinder wurden im Alter von 2, 4, 6 und 12-15 Monaten entweder mit einem Pn7V-Impfstoff oder einer Kontrollsubstanz geimpft (6). Die Resultate haben jede Erwartung übertroffen : Es zeigten sich in der Kontrollgruppe 39 Fälle von invasiven Pneumokokkeninfektionen (davon 3 Todesfälle) gegenüber 3 Fällen (kein Todesfall) in der Pn7V-Gruppe. Der Impfschutz für die Serotypen, die im Impfstoff enthalten sind, beträgt 97,4% (Tabelle 1). Der Impfschutz bezogen auf die Gesamtheit der Pneumokokken-Serotypen (im Impfstoff enthalten oder nicht) beträgt 89,1%. In Anbetracht der Tatsache, dass der Pn7V-Impfstoff „nur" 85% der Serotypen enthält, die in den USA für invasive Infektionen verantwortlich sind, bestätigt die erhöhte Wirksamkeit einerseits eine Kreuzreaktion, die den Schutz auf verwandte Serotypen erweitert (6A – 6B, 9N – 9V, 18F – 18C), andererseits das Fehlen von invasiven Infektionen durch nicht-geimpfte Serotypen.

Tabelle 1: Schutzwirkung des konjugierten Impfstoffes Pn7V (Prevenar®) gegen Pneumokokken-Infektionen (Black et al, Ref 6).

*Sepsis, Meningitis
NV : Angaben nicht verfügbar

3. Wirksamkeit der Impfung bezüglich Schleimhaut-Infektionen

Dieselbe Studie (6) hat den Impfschutz gegen Pneumonien ohne Bakteriämie (= negativer Erregernachweis, klinische Kriterien) untersucht. Die Impfung verhinderte 11% der klinisch diagnostizierten Pneumonien, 13% der Pneumonien, die ein Röntgenbild notwendig machten, 33% der Pneumonien mit einem pathologischen Röntgenbild und 73% der Pneumonien, die eine segmentäre oder lobäre Konsolidation zeigten. Diese signifikanten Zahlen zeigen, dass die Rolle der Pneumokokken bei den Pneumonien/Bronchopneumonien in der ambulanten Pädiatrie erheblich unterschätzt wird und dokumentieren auch die potentiell wichtige Wirkung der Impfung auf diese Krankheitsbilder.

Zwei Studien haben den Schutz vor akuter Otitis media (AOM) untersucht. In der amerikanischen Studie (6) wurde kein Erregernachweis durchgeführt. Die angegebenen Impfschutzraten basieren auf folgenden Annahmen : Wenn 50% der Otitiden bakteriell sind, davon 20-40% von Pneumokokken verursacht, von denen wiederum 85% der Serotypen im Impfstoff Pn7V enthalten sind, müsste der Impfschutz bezogen auf die Gesamtheit der Otitiden zwischen 8,5 und 20% liegen. Die amerikanische Studie hat eine Schutzwirkung an der unteren Grenze dieser theoretischen Schätzung gezeigt : 7% (4,1 – 9,7) aller AOM sind durch den Impfstoff Pn7V verhindert worden. Die Schutzwirkung ist mit 9,3% bei den rezidivierenden Otitiden (>3 AOM pro 6 Monate oder >4 AOM pro Jahr) und mit 20% bei den Kindern mit notwendiger Paukendrainage deutlich höher (Tabelle 1). Sehr ähnliche Ergebnisse zeigt eine finnische Studie. Bei jeder klinischen AOM wurde ein Erregernachweis mittels Parazentese durchgeführt: 6% (Vertrauensgrenze –4,1 bis +16%) der AOM konnten durch die Pn7V-Impfung verhindert werden, was statistisch nicht signifikant ist. Hingegen wurden 57% (44-67%) der AOM verhindert, die auf Impfserotypen zurückgeführt werden konnten. Die nicht-geimpften Serotypen wurden etwas häufiger bei den Pn7V-geimpften AOM-Patienten gefunden (11/100 verglichen mit 8/100), was eine vermehrte Kolonisation des Nasen-Rachenraumes widerspiegelt. Die gesamte Auswirkung der Impfung auf die Pneumokokken-AOM bleibt aber selbst für einen „nur" heptavalenten Impfstoff positiv, da doch 34% (21-45%) aller Pneumokokken-AOM verhindert werden können.

Der Unterschied zwischen diesen Resultaten – hervorragend bezüglich Prävention der invasiven Pneumokokken-Erkrankungen und bescheidener bei der Prävention der AOM (Tabelle 1) – unterstreicht die wichtige Rolle der Viren und der lokalen Immunität der Schleimhäute in der Pathogenese der AOM und bestätigt ihre Bedeutung hinsichtlich weiterer Fortschritte in der Prävention. Erinnern wir uns zum Vergleich, dass ein neuer nasaler attenuierter Lebendimpfstoff gegen Grippe 98% der AOM, die mit einer Grippe assoziiert sind, und 30% aller AOM bei Kindern (15 Monate bis 5 Jahre) verhindert (7). Die Prävention der AOM hängt also unabdingbar von der Prävention der viralen Infektionen ab!

Welche Nebenwirkungen hat dieser neue Impfstoff ?

Um die Bedingungen in der pädiatrischen Praxis zu reproduzieren, wurde der Pn7V-Impfstoff immer gleichzeitig mit den Impfungen gegen Diphtherie-Tetanus-Pertussis-HIB und Polio verabreicht, wobei die meisten Studien einen zellulären Pertussis-Impfstoff (Tetramune®) verwendeten. Allen Kindern wurde zusätzlich ein neuer Impfstoff verabreicht (Pn7V oder konjugierter Impfstoff gegen Meningokokken Typ C).

Die Analyse der systemischen Reaktionen in der Untergruppe der Kinder, die mit DTPa-IPV-HIB (häufiger gebraucht in der Schweiz) und Pn7V geimpft wurden, zeigt eine gewisse Häufung der Impfreaktionen gegenüber der Gruppe mit DTPa-IPV-HIB alleine. Die Häufigkeit von Fieber über 38°C beispielsweise wurde angegeben mit 15,1%, 23,9%, 19,1% und 21% bei den Kindern zwischen der ersten und der vierten Dosis (6). Hingegen wurde Fieber über 39°C nach diesen 4 Impfungen nur in 0,9%, 2,5%, 1,7% und 1,3% beschrieben. Die Lokalreaktionen waren an der Einstichstelle des Pn7V-Impfstoffes ebenfalls stärker als auf der Gegenseite : Rötung 10-14%, Schwellung 10-12% und Schmerzen 15-24%. Diese Ergebnisse lassen eine vermehrte Reaktion im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von DTPa-IPV-HIB vermuten. Diese Schlussfolgerung, die bisher nur indirekt gemacht werden kann (keine Kontrollgruppe ohne zusätzlichen konjugierten Impfstoff) wird momentan durch andere klinische Studien (insbesondere in Deutschland) untersucht.

Welches sind Kosten und Nutzen einer Pn7V-Impfung für die Gesellschaft ?

Die Komplexität der Entwicklung und Herstellung eines Impfstoffes, der 7 verschiedene PS enthält, die alle individuell an ein Trägerprotein gebunden werden müssen, impliziert hohe Produktionskosten. Dies zieht einen hohen Verkaufspreis nach sich, der bei der aktuellen Monopolstellung kaum unter Druck gerät. Andere Produzenten entwickeln momentan Impfstoffe mit einer höheren Anzahl von Serotypen (9-12), benötigen aber noch mehrere Jahre für die notwendigen klinischen Studien. Eine Kosten-Nutzen-Analyse aus den USA (8) zeigt, dass die generelle Impfung der Säuglinge mehr als 12'000 Fälle von Meningitis und Bakteriämie, 53'000 Pneumonien, 1 Million AOM und 116 Todesfälle pro Jahr verhindern könnte. Ohne Berücksichtigung der Impfkosten wären dies Einsparungen von $342 Millionen an direkten medizinischen Kosten und von $415 Millionen an sozialen Folgekosten (Abwesenheit der Eltern etc.). Eine ausgegelichene Rechnung (weder Gewinn noch Zusatzkosten) würde dementsprechend Impfkosten von $18 (nur medizinische Kosten) bzw. $ 46 (inkl. Folgekosten) implizieren. Zum derzeitigen Verkaufspreis ($58 pro Dosis) würde die Impfung der Säuglinge unter 6 Monaten (ohne Nachimpfung der grösseren Kinder) die amerikanische Gesellschaft jährlich $80'000 pro gerettetes Lebensjahr kosten ($280'000 pro Meningitis, $150'000 pro Bakteriämie, $3'200 pro Pneumonie und $160 pro AOM). Diese Kosten entstehen, falls dem Staat, der ca. 60% der Impfungen gewährleistet, vom Produzenten kein Rabatt zugestanden wird.

Diese hohen Kosten bedeuten für die Beurteilung der Impf-Indikation und die Frage der minimal notwendigen Anzahl an Impfungen ein Problem, nicht nur für Entwicklungsländer mit begrenzten finanziellen Mitteln, sondern auch für die Mehrheit der Industrieländer.

Was sind die Empfehlungen der Gesundheitsbehörden ?

Aufgrund der vorliegenden Studienresultate hat die amerikanische FDA (Food an Drug Administration) den Impfstoff Prevenar® registriert und die Impfung für alle Kinder unter 5 Jahren – mit einem altersabhängigen Nachimpfschema – empfohlen. Die hohen Kosten haben aber dazu geführt, dass die amerikanischen Gesundheitsbehörden (ACIP) die allgemeine Impfempfehlung auf Säuglinge und Kleinkinder unter 2 Jahren beschränkt und die Impfung für Kinder zwischen 2 und 5 Jahren auf spezielle Risikopatienten für Pneumokokken-Infektionen (Sichelzellanämie, HIV, chronische Herz-/Lungenkrankheit) limitert hat. Die Behörden haben beschlossen, dass die Impfung ebenfalls für Kinder von 2-5 Jahren in Betracht gezogen werden kann, falls sie eine Krippe besuchen oder im Vorjahr häufige bzw. schwerwiegende Verläufe von AOM zeigten.

Die Pn7V-Impfung Prevenar® ist bisher in keinem anderen europäischen Land ausser der Schweiz registriert. Ein zentrales Registrierverfahren ist momentan für die Gesamtheit der EU-Länder im Gange.

Verwendung des Pn7V-Impfstoffes in der Schweiz : Grundlagen für die Formulierung einer Empfehlung

Die Schweizerische Impfkommission hat einige grundlegende Daten gefordert, die für die Formulierung einer klaren Impfempfehlung für Prevenar® notwendig sind (Tabelle 2).

Die Mehrheit dieser Daten ist leider noch nicht verfügbar. Eine Empfehlung kann deshalb momentan leider weder für die generelle Impfung der Säuglinge, noch für die selektive Impfung von Risikopatienten gegeben werden, da die Zahl der verfügbaren Studien noch sehr begrenzt ist. Diese Grundlagen werden aber gegenwärtig zusammengetragen und sollten in den kommenden Monaten verfügbar sein. Sie werden in die Überlegungen der Schweizerischen Impfkommission einfliessen und den Pädiatern nach und nach, insbesondere über die Paediatrica, mitgeteilt. Der nachfolgende Artikel (Paediatrica Vol 11, No 5) enthält die ersten Antworten auf die wesentliche Frage der epidemiologischen Auswirkungen einer generellen Prevenar®-Impfung in der Schweiz.

Tabelle 2 : Grundlagen zur Formulierung einer Impfempfehlung für einen heptavalenten Pneumokokken-Impfstoff in der Schweiz

Was machen / was nicht machen bis zum Vorliegen von präzisen Empfehlungen ?

Der Impfstoff Prevenar®, der in der Schweiz registriert wurde, kann ab Markteinführung im September 2000 gebraucht werden, vorläufig aber noch ohne Vergütung durch die Krankenkassen. Die hohen Kosten des Impfstoffes werden seine Verwendung stark einschränken.

Die Risikogruppen, für die eine Anti-Pneumokokken-Impfung zur Zeit empfohlen wird, müssen unbedingt weiterhin mit dem 23-valenten PS-Impfstoff behandelt werden, solange der relative Vorteil eines besseren Schutzes mit 7 Serotypen gegenüber 23 Serotypen nicht etabliert ist. Es ist möglich, dass diese Kinder von einer Erstimpfung mit dem konjugierten Impfstoff, gefolgt von einer Impfung mit dem 23-valenten Impfstoff nach einem Monat, profitieren würden. Diese Hypothese ist aber noch zu beweisen.

Nehmen wir zur Kenntnis, dass der Prozentsatz der Infektionen, die durch die 7 Serotypen des Impfstoffes Pn7V verursacht werden, mit zunehmendem Alter stark zurückgeht. Der Impfstoff Pn7V wird dementsprechend nie der empfohlene Impfstoff für die grossen Kinder, die Jugendlichen, die Erwachsenen und die alten Risikopatienten sein.

Literatur :

1. Siegrist, C.A. Le développement de nouveaux vaccins à usage pédiatrique : progrès et défis. Revue Médicale de la Suisse Romande 1998; 118:395-401
2. Leinonen M et al. Antibody response to 14-valent pneumococcal capsular polysaccharide vaccine in pre-school age children. Pediatr Infect Dis. 1986 Jan-Feb;5(1):39-44
3. Rennels MB, et al. Safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal vaccine conjugated to CRM197 in United States infants. Pediatrics 1998 Apr;101(4 Pt 1):604-11 
4. Eskola J. Immunogenicity of pneumococcal conjugate vaccines. Pediatr Infect Dis J. 2000 Apr;19(4):388-93
5. Dagan R, et al. Reduction of nasopharyngeal carriage of pneumococci during the second year of life by a heptavalent conjugate pneumococcal vaccine. J Infect Dis 1996 Dec;174(6):1271-8
6. Black S, et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Pediatr Infect Dis J. 2000 Mar;19(3):187-95
7. Belshe RB et al. The efficacy of live attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenzavirus vaccine in children. N Engl J Med. 1998 May 14;338(20):1405-12
8. Lieu TA et al. Projected cost-effectiveness of pneumococcal conjugate vaccination of healthy infants and young children. JAMA. 2000 Mar 15;283(11):1460-8

Übersetzung : U.Lässer, Baden