Vaccin conjugué contre les pneumocoques :

caractéristiques, limitations et questions encore ouvertes

Claire-Anne Siegrist¹ et Bernard Vaudaux²

¹ Centre O.M.S. de Vaccinologie et d’Immunologie Néonatale, Centre Médical Universitaire, 1 rue Michel-Servet, 1211 Genève 4

² Avenue de la Gare 7, 1003 Lausanne

Pourquoi un nouveau vaccin contre les pneumocoques ?

La protection contre les infections à pneumocoques repose sur l’induction d’anticorps spécifiques dirigés contre les polysaccharides (PS) des capsules bactériennes. Chez le sujet sain, ces anticorps sont induits progressivement, au fur et à mesure de la colonisation nasopharyngée par les différents sérotypes de pneumocoques. Malheureusement, la colonisation du jeune enfant ne permet pas l’induction de réponses anticorps efficaces, l’immaturité immunitaire empêchant les réponses à la plupart des PS bactériens avant l’âge de 18-24 mois. En effet, les lymphocytes B des nourrissons ne sont pas capables de se différencier en plasmocytes producteurs d’anticorps au contact des PS, qui sont des antigènes T-indépendants (1). Ainsi, l’immunité naturelle contre les pneumocoques n’est généralement acquise que vers l’âge de 5 ans. La susceptibilité aux infections à pneumocoques, qu’elles soient invasives (méningites, bactériémies, pneumonies) ou de surface (otites, bronchopneumonies), est donc maximale chez le petit enfant, tout particulièrement avant l’âge de 2 ans.

Pour les mêmes raisons immunologiques, les vaccins constitués de PS des pneumocoques (Pneumovax-23®, PNU-Immune®) sont inefficaces avant l’âge de 2 ans, et modérément efficaces entre 2 ans et 5 ans. A titre d’exemple, < 50% des enfants de 2 à 5 ans vaccinés avec un vaccin PS répondent par une augmentation significative du taux d’anticorps contre les sérotypes vaccinaux les moins immunogènes (2). D’autres facteurs limitent ou compliquent l’utilisation des vaccins PS en pédiatrie. En particulier, l’incapacité des antigènes T-indépendants à induire une mémoire immunologique conduit à une diminution rapide (3-5 ans) des taux d’anticorps, obligeant à la revaccination des enfants à risque tous les 5 ans.

Quel est ce nouveau vaccin contre les pneumocoques ?

Comme pour la prévention des infections par Hemophilus influenzae b, la solution pour augmenter l’immunogénicité des PS bactériens chez les nourrissons consiste à les conjuguer à une protéine porteuse, d’où le nom de vaccin " conjugué ", les transformant ainsi en antigènes T-dépendants. Le premier vaccin conjugué enregistré en Suisse (Prevenar®, Wyeth Lederle), est un vaccin heptavalent (Pn7V). Cela signifie qu’il contient les PS de 7 sérotypes de pneumocoques (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F), identifiés comme étant les sérotypes les plus fréquemment responsables des infections des nourrissons et jeunes enfants aux Etats-Unis, le pays du producteur. Chacun de ces 7 PS est couplé de façon indépendante à la protéine CRM197, la protéine porteuse également contenue dans le vaccin HibTITER. Ce vaccin Prevenar® contient donc en fait 7 vaccins conjugués différents. Certains sérotypes (6B) restant peu immunogènes malgré leur conjugaison, le phosphate d’aluminium a été ajouté à titre d’adjuvant. Prevenar® ne contient par contre pas de conservateur, en particulier pas de thiomersal.

Quelle est l’efficacité de ce vaccin conjugué ?

Plusieurs études cliniques ont démontré la capacité du vaccin Pn7V à induire des taux élevés d’anticorps chez les nourrissons vaccinés dès 2 mois d’âge par 3 doses de vaccin donnés à un intervalle de 4-8 semaines (3, 4). La vaccination induit une augmentation considérable (de 3.5 à 20 fois) des concentrations d’anticorps spécifiques mesurées 1 mois après la 3^e dose de vaccin. La qualité fonctionnelle de ces anticorps est supérieure aux anticorps induits par les PS, que ceux-ci résultent d’une colonisation, d’une infection ou d’une vaccination par un vaccin PS : grâce à une avidité plus élevée, les anticorps induits par Pn7V se fixent très efficacement aux bactéries, en entraînant leur phagocytose rapide par les polynucléaires (opsonophagocytose). Ces anticorps diminuent progressivement après la primovaccination, tout en restant au-dessus des seuils nécessaires à la protection pendant au moins 6-12 mois. Une dose de rappel donnée dès l’âge d’un an permet d’augmenter considérablement le taux d’anticorps, reflétant la réactivation des cellules B mémoire spécifiques induites chez les nourrissons.

1. Efficacité vaccinale sur le portage nasopharyngé

L’efficacité vaccinale du vaccin Pn7V peut être mesurée sur la colonisation nasopharyngée, qui diminue considérablement pour les sérotypes de pneumocoques contenus dans le vaccin (5). Les sérotypes inclus dans le vaccin étant ceux qui portent le plus fréquemment une résistance antibiotique, la vaccination diminue la colonisation par des pneumocoques résistants aux antibiotiques, un avantage considérable pour la prise en charge des infections O.R.L.. La prévention de la colonisation nasopharyngée permet également de diminuer le risque de transmission horizontale de pneumocoques, au sein de la famille, à la crèche ou à l’école. Par contre, la prévention du portage des sérotypes vaccinaux s’accompagne clairement d’une augmentation du portage des sérotypes non vaccinaux (phénomène de remplacement). La signification potentielle de ce remplacement est encore peu claire : les sérotypes non-vaccinaux étant rarement associés à des infections invasives, et rarement porteurs de résistance aux antibiotiques, ils pourraient ne pas représenter de risque clinique. La surveillance de ce phénomène est néanmoins déjà prévue au niveau international.

2. Efficacité vaccinale contre les infections invasives

L’efficacité vaccinale du vaccin Pn7V contre les infections invasives à pneumocoques (méningites, bactériémies, sepsis, pneumonies avec bactériémies) a récemment été démontrée dans une première étude, réalisée aux Etats-Unis, ayant vacciné 38'000 enfants à 2, 4, 6 et 12-15 mois par un vaccin Pn7V ou un vaccin contrôle (6). Les résultats d’efficacité ont dépassé toute espérance (39 cas dont 3 décès dans le groupe contrôle contre 3 cas sans décès dans le groupe vacciné) atteignant ainsi une protection vaccinale de 97.4 % pour les 7 sérotypes contenus dans le vaccin (Tableau I). L’efficacité vaccinale mesurée pour l’ensemble des sérotypes de pneumocoques, qu’ils soient ou non contenus dans le vaccin, était de 89.1%. Compte-tenu du fait que le vaccin 7V contient 85% des souches responsables d’infections invasives aux Etats-Unis, cette efficacité supérieure atteste d’une part de l’induction de réactions croisées élargissant la protection à des sérotypes proches (6A – 6B, 9N – 9V, 18F – 18C) non inclus dans le vaccin heptavalent, d’autre part de l’absence d’infections invasives par des sérotypes non-vaccinaux.

Tableau 1: Efficacité protectrice du vaccin conjugué Pn7V (Prevenar) contre les infections pneumococciques (Black et al, ref 9).

 

Présentation clinique	Efficacité protectrice sur sérotypes vaccinaux	Efficacité protectrice sur tous les sérotypes	Valeur de p
Infections invasives*	97.4 % (82.7 – 99.9)	89.1 % (73.7 – 95.8)	<0.001
Pneumonies :     Episodes cliniques   Radiologie demandée   Radio pathologique   Consolidation pulm.	ND ND ND ND	11.4 %(1.3 – 20.5) 13.8 % (1.4 – 24.7) 33 % (7.3 – 51.5) 73.1 % (38.0 – 88.3)	0.029 0.031 0.016 0.002
Otites moyennes aiguës :     Episodes cliniques   Otites récidivantes   Pose de drain	ND ND ND	7 % (4.1 – 9.7) 9.3 % (3.0 – 15.1) 20.1 % (1.5 – 35.2)

*bactériémies, méningites
ND : données non disponibles

3. Efficacité vaccinale contre les infections muqueuses

La même étude (6) a étudié la protection contre les pneumonies non bactériémiques, donc sans germe mis en évidence, en utilisant des définitions cliniques. La vaccination a permis de prévenir 11% des épisodes cliniques de pneumonie, 13.8% des épisodes conduisant à un examen radiologique, 33% des infections avec une pathologie radiologique, et 73% des infections avec consolidation segmentaire ou lobaire. Ces chiffres, tous très significatifs, traduisent la sous-estimation actuelle du rôle des pneumocoques dans les bronchopneumonies et pneumonies rencontrées en pratique pédiatrique ambulatoire. Ils indiquent également un impact clinique potentiellement très important sur ces pathologies.

Deux études ont étudié la protection vaccinale contre les otites moyennes aiguës. Dans l’étude américaine (6), aucun prélèvement bactériologique n’a été effectué. Les mesures d’efficacité se sont basées sur l’estimation suivante : si 50% des otites sont bactériennes, dont 20-40% d’entre elles dues à des pneumocoques, dont 85% des sérotypes sont contenus dans le vaccin Pn7V, l’efficacité vaccinale sur l’ensemble des otites devrait se situer entre 8.5 et 20%. L’étude clinique américaine a montré une efficacité à la limite inférieure de ces estimations théoriques : 7% (4.1 – 9.7) du total des épisodes d’otites moyenne aiguës ont été prévenues par la vaccination Pn7V, l’efficacité vaccinale montant à 9.3% pour les otites récidivantes (définies comme plus de 3/6 mois ou 4/an), et à 20% pour les enfants nécessitant la pose d’un drain transtympanique (Tableau I). Des chiffres très semblables ont été obtenus dans une étude finlandaise dans laquelle chaque épisode clinique a conduit à une paracentèse pour culture bactérienne : 6% (intervalles de confiance : - 4.1 – +16%) d’otites moyenne aiguës ont été prévenues par la vaccination Pn7V, un chiffre faible, statistiquement non significatif. Par contre, 57% (44-67%) des otites dues à un sérotype vaccinal ont été prévenues par la vaccination. Les sérotypes non vaccinaux sont retrouvés un peu plus fréquemment dans les OMA des sujets vaccinés par Pn7V (11/100 sujet-année contre 8/100), reflétant l’augmentation de leur portage nasopharyngé. L’effet global de la vaccination sur les OMA à pneumocoques reste cependant positif même pour un vaccin " seulement " heptavalent, qui prévient 34% (21-45%) de toutes les otites à pneumocoques .

Le contraste entre ces résultats extraordinaires sur la prévention des maladies invasives à pneumocoques et plus modestes sur la prévention des otites (Tableau I), souligne le rôle majeur des virus et de l’immunité locale des muqueuses dans la pathogénèse des otites et confirme l’importance qu’on doit leur accorder pour faire avancer la prévention. Rappelons pour comparaison qu’un nouveau vaccin nasal vivant atténué contre la grippe a prévenu 98% des otites associées à une infection grippale, et 30% de tous les épisodes d’OMA d’un groupe d’enfants de 15 mois à 5 ans (7). La prévention des otites dépend donc essentillement de la prévention des infections virales !

Quelle est la réactogénicité de ce nouveau vaccin ?

Afin de reproduire les conditions de la pratique pédiatrique, le vaccin Pn7V a toujours été administré en même temps que les vaccins diphtérie-tétanos-coqueluche-HIB et polio, la plupart des études incluant un vaccin coqueluche à germes entiers (Tetramune), et tous les enfants recevant par ailleurs un nouveau vaccin (soit le vaccin Pn7V, soit un vaccin conjugué contre le méningocoque C en guise de placebo).

L’analyse des réactions systémiques pour le sous-groupe d’enfants vaccinés avec un vaccin DTPa/IPV/HIB (plus fréquemment utilisé en Suisse) et Pn7V suggère une certaine augmentation des réactions post-vaccinales par rapport à l’utilisation de DTPa/IPV/HIB seul. Par exemple, la fréquence de fièvre (>= 38°C) était rapportée chez 15.1%, 23.9%, 19.1% et 21% des enfants entre la 1^ère et la 4^e dose (6). Par contre, une température >=39°C n’était relevée que dans 0.9%, 2.5%, 1.7% et 1.3% des cas après chacune des 4 doses de vaccin. Les réactions locales étaient également plus fréquentes au site d’injection du vaccin Pn7V qu’au site controlatéral : rougeur 10-14%, tuméfaction 10-12%, sensibilité 15-24%. Ces résultats suggèrent une réactogénicité accrue par rapport à l’administration isolée du vaccin DTPa/IPV/HIB. Cette conclusion, qui n’est encore qu’indirecte (absence du groupe contrôle ne recevant aucun vaccin conjugué supplémentaire), est en cours de vérification dans d’autres études cliniques, notamment en Allemagne.

Quel est le coût et le bénéfice d’une vaccination par Pn7V pour la société ?

La complexité du développement et de la fabrication d’un vaccin contenant 7 PS différents, chacun étant individuellement conjugué à une protéine porteuse, implique un coût élevé, et donc un prix de vente élevé qu’une situation actuelle de monopole ne vient pas ébranler. En effet, les autres producteurs de vaccins préparent des vaccins avec un nombre plus élevé de sérotypes (9 à 12V), mais qui nécessiteront encore plusieurs années d’études cliniques. Une étude coût-efficacité réalisée aux Etats-Unis (8) indique que la vaccination généralisée des nourrissons pourrait prévenir plus de 12'000 cas de méningites et bactériémies, 53'000 pneumonies, 1 million d’épisodes d’OMA et 116 décès par an. Sans prendre en compte les coûts de la vaccination, cela représenterait une économie de $342 millions en coûts médicaux directs et de $415 millions en coûts indirects pour la société (absentéisme parental essentiellement). L’atteinte d’un équilibre financier (sans bénéfice ni dépenses supplémentaires) impliquerait un coût vaccinal de $18 si l’on considère seulement les coûts médicaux, et de $46 si les coûts indirects sont pris en compte. Au prix public actuel du vaccin Prevenar® ($58 par dose), la vaccination des nourrissons < 6 mois exclusivement (sans rattrapage pour les enfants plus âgés) coûterait chaque année à la société américaine $80'000 par vie sauvée ($280'000 par méningite, $150'000 par bactériémie, $3200 par pneumonie, et $160 par épisode d’OMA) si un rabais important n’était pas consenti au gouvernement, qui assure près de 60% des vaccinations.

Ce coût élevé de la vaccination pose donc le problème des indications à la vaccination, et du nombre minimal de doses nécessaires, non seulement pour les pays en développement aux ressources limitées, mais également pour la majorité des pays industrialisés.

Quelles sont les recommandations des autorités de santé ?

Dès les résultats de ces études disponibles, la F.D.A. a enregistré Prevenar® et recommandé la vaccination de tous les enfants en-dessous de 5 ans, avec un schéma de rattrapage en fonction de l’âge. Cependant, le coût élevé du vaccin a ensuite conduit les autorités de santé américaines (A.C.I.P.) à restreindre la vaccination généralisée aux nourrissons de moins de 2 ans, et à limiter la vaccination des enfants entre 2 et 5 ans aux situations de haut risque d’infections à pneumocoques : anémie falciforme, infection VIH, maladie cardiopulmonaire chronique. Les autorités ont conseillé que soit également envisagée la vaccination des enfants de 2 à 5 ans fréquentant une crèche, ou ayant eu des épisodes fréquents ou compliqués d’OMA au cours de l’année précédente.

Le vaccin Pn7V Prevenar® n’étant encore enregistré dans aucun autre pays européen que la Suisse, d’autres recommandations n’ont pas encore été formulées. Une procédure d’enregistrement centralisée est actuellement en cours pour l’ensemble des pays de l’Union Européenne.

Utilisation du vaccin Pn7V en Suisse : données nécessaires pour formuler une recommandation

La Commission Suisse des Vaccinations a identifié un certain nombre de données nécessaires à la formulation de recommandations vaccinales pour l’utilisation du vaccin Prevenar® en Suisse (Tableau II).

La majorité de ces données n’est malheureusement pas encore disponible. Une recommandation d’utilisation ne peut donc actuellement être formulée ni pour la vaccination généralisée des nourrissons, ni même pour la vaccination sélective des enfants à risques au sujet desquels le nombre d’études disponibles est malheureusement encore limité. La récolte de ces données est par contre en cours, et certaines devraient devenir disponibles dans les mois à venir. Elles seront intégrées dans le processus de réflexion de la Commission Suisse des Vaccinations, et transmises aux pédiatres au fur et à mesure, en particulier par l’intermédiaire de Pediatrica. L’article qui suit contient les premiers éléments de réponse à la question essentielle de l’impact épidémiologique qu’une recommandation de vaccination généralisée par le vaccin Prevenar® pourrait avoir en Suisse.

Tableau II . Données nécessaires à la formulation de recommandations pour l’utilisation d’un vaccin pneumocoque conjugué heptavalent en Suisse

 

Quel serait l’impact épidémiologique pour la Suisse d’une vaccination généralisée des nourrissons et/ou des jeunes enfants ?       Quelle seraient les interactions de Prevenar avec les vaccins des nourrissons les plus fréquemment utilisés en Suisse (DTPa/IPV/HIB), en ce qui concerne l’augmentation des effets secondaires, l’influence sur les taux d’anticorps et l’efficacité clinique (coqueluche en particulier) ?       Quelles seraient les données de coût-efficacité pour la Suisse, en fonction de l’efficacité vaccinale attendue et du coût vaccinal (encore non communiqué par le fabricant) ?       Faut-il définir des indications de rattrapage vaccinal universel pour les nourrissons de plus de 6 mois ? Dans ce cas, quel est le schéma optimum en fonction de l’âge ?       Faut-il modifier la recommandation actuelle pour les enfants à risques âgés de plus de 2 ans, qui est de les vacciner avec un vaccin PS 23-valent ? En particulier, quel est le meilleur schéma de vaccination en fonction de l’âge de l’enfant ?       Le système actuel de surveillance des infections à pneumocoques est-il suffisant pour déterminer l’influence d’une vaccination généralisée, y compris sur les sérotypes non contenus dans le vaccin ?

En attendant des recommandations précises, que faire et ne pas faire ?

Le vaccin Prevenar® étant enregistré en Suisse, il pourra être utilisé dès sa mise sur le marché en septembre 2000… mais sans être encore remboursé par les caisses-maladie. Le coût élevé du vaccin devrait limiter considérablement son utilisation.

Les groupes à risque (enfants > 2 ans ou adultes) pour lesquels une vaccination anti-pneumococcique est actuellement recommandée doivent absolument continuer à être vaccinés par le vaccin PS 23-valent, tant que le bénéfice relatif d’une meilleure protection contre 7 sérotypes par rapport à une protection contre 23 sérotypes ne sera pas établi. Il est possible que ces enfants bénéficient d’une primovaccination avec le vaccin conjugué suivie 1 mois après par le vaccin 23V, mais cette hypothèse reste à démontrer.

Notons que le pourcentage des infections causées par les 7 sérotypes du vaccin Pn7V diminue fortement avec l’âge. Ainsi, le vaccin Pn7V n’est pas et ne sera pas le vaccin recommandé pour la vaccination des grands enfants, adolescents, adultes et personnes âgées à risque.

Références :

 

 

1. Siegrist, C.A. Le développement de nouveaux vaccins à usage pédiatrique : progrès et défis. Revue Médicale de la Suisse Romande 1998; 118:395-401
2. Leinonen M et al. Antibody response to 14-valent pneumococcal capsular polysaccharide vaccine in pre-school age children. Pediatr Infect Dis. 1986 Jan-Feb;5(1):39-44
3. Rennels MB, et al. Safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal vaccine conjugated to CRM197 in United States infants. Pediatrics 1998 Apr;101(4 Pt 1):604-11
4. Eskola J. Immunogenicity of pneumococcal conjugate vaccines. Pediatr Infect Dis J. 2000 Apr;19(4):388-93
5. Dagan R, et al. Reduction of nasopharyngeal carriage of pneumococci during the second year of life by a heptavalent conjugate pneumococcal vaccine. J Infect Dis 1996 Dec;174(6):1271-8
6. Black S, et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Pediatr Infect Dis J. 2000 Mar;19(3):187-95
7. Belshe RB et al. The efficacy of live attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenzavirus vaccine in children. N Engl J Med. 1998 May 14;338(20):1405-12
8. Lieu TA et al. Projected cost-effectiveness of pneumococcal conjugate vaccination of healthy infants and young children. JAMA. 2000 Mar 15;283(11):1460-8