Epidemiologie und Infektionskrankheiten

Invasive Pneumokokkeninfektionen in der Schweiz

Der Anteil Penicillin-resistenter Stämme und die Verteilung der Serogruppen wurden in einer Analyse invasiver Stämme von Streptococcus pneumoniae bestimmt, die in 42 schweizerischen Labors während 18 Monaten (April 1998 bis September 1999) gesammelt worden waren. Von 925 Isolaten waren 93,5% normal empfindlich, 92,4% gehörten zu den im 23-valenten Impfstoff enthaltenen Antigentypen und 56,4% zu den im neuen heptavalenten Impfstoff enthaltenen Typen. Die jährliche Inzidenz invasiver Pneumokokken-Erkrankungen in der Schweiz wird auf 9 – 16 Fälle pro 100'000 Einwohner geschätzt.

Einführung

Streptococcus pneumoniae ist ein häufiger Erreger von Pneumonien, Otitiden, Sinusitiden, Meningitiden und Bakteriämien. Er kann auch andere Infektionen verursachen, z.B. Konjunktivitis, septische Arthritis, Mastoiditis, Peritonitis, Perikarditis oder subkutane Abszesse. Sogenannt invasive Erkrankungen (Bakteriämien, Meningitiden) haben eine hohe Mortalität, vor allem bei Kleinkindern und älteren Menschen, die für Pneumokokken besonders empfänglich sind. Über die Häufigkeit dieser Infektionen in der Schweiz ist noch wenig bekannt.

Die Resistenz gegen Antibiotika, welche als beunruhigendes Phänomen gegen Ende der 70er Jahre in Südafrika auftrat, ist heute in der ganzen Welt anzutreffen. Penicillin-resistente Pneumokokken sind oft auch gegenüber Cephalosporinen, Makroliden, Cotrimoxazol und Chloramphenicol weniger empfindlich [1, 2]. Die Prävalenz der Pneumokokken mit vermindertem Ansprechen auf Penicillin ist von Land zu Land sehr verschieden. Hohe Resistenzraten wurden aus Südafrika, Südkorea, Spanien, Ungarn und Neuguinea gemeldet.

Ebenfalls von Interesse ist die Verteilung der verschiedenen Serotypen der Pneumokokken speziell bei Risikogruppen und bei schweren Infekten. Polysaccharid-Impfstoffe (Pneumovaxâ -23, Pnu-Imune 23) enthalten die Kapselantigene der 23 klinisch häufigsten Serotypen. Der in der Schweiz neu registrierte, hauptsächlich für Kinder bestimmte Konjugatimpfstoff (Prevenarâ) deckt die Gruppen 4, 6, 9, 14, 18, 19 und 23 ab [3].

Das BAG hat eine landesweite Studie durchgeführt, um die Inzidenz invasiver Pneumokokkenerkrankungen, das Ausmass der Antibiotikaresistenz und die Übereinstimmung der in der Schweiz verbreiteten Serotypen mit denjenigen der Impfstoffe zu bestimmen. Die Ergebnisse dieser Studie können zur Ausarbeitung spezifischer Empfehlungen verwendet werden (Impfung, Wahl des Antibiotikums). Sie dienen auch als Ausgangspunkt, um die weitere Entwicklung mit dem Meldesystem zu verfolgen, da invasive Pneumokokkenerkrankungen seit März 1999 für Labors obligat meldepflichtig sind.

Material und Methoden

Die Studie verlief in zwei Teilen. Aufgrund des Verzeichnisses der vom BAG anerkannten Labors [4] und desjenigen der Spitäler wurde zunächst versucht, alle schweizerischen Labors zu identifizieren, die mikrobiologische Untersuchungen durchführen. Die entsprechenden Labors erhielten ein Formular mit Fragen zur Gesamtzahl der 1998 untersuchten Blut- und Liquorkulturen und der Anzahl der dabei gefundenen Proben mit Wachstum von S. pneumoniae.

Für den zweiten Teil wurden die Labors gebeten, alle aus normalerweise sterilen Entnahmestellen (Blut, Liquor, Pleuraflüssigkeit, Gelenkflüssigkeit etc.) isolierten Stämme von S. pneumoniae an das mikrobiologische Institut am CHUV in Lausanne zu senden. Die Sammlung der Stämme erfolgte während 18 Monaten (Datum der Probenentnahme zwischen 1. April 1998 und 30. September 1999). Am CHUV wurden die Kapsel-Serotypen mit der Quellung-Reaktion unter Verwendung von Antiseren des Statens Serum Institut in Kopenhagen bestimmt. Die Empfindlichkeit gegenüber Penicillin wurde nach der Disk-Methode mit 1 Mikrogramm Oxacillin gemessen. Als empfindlich galten Stämme mit einem Hemmhof über 19 mm Durchmesser. Bei nicht empfindlichen Isolaten oder zweifelhaftem Befund wurde die Empfindlichkeit ein zweites Mal anhand der minimalen Hemmkonzentration (MHK) auf Penicillin mit der E-Test-Methode (Biodisk) gemessen, die wie folgt interpretiert wird: MHK £ 0,06 mg/Liter: empfindlicher Stamm; MHK 0,125 bis 1 mg/l: mässig empfindlich; MHK ³ 2 mg/l: hochgradig resistent.

Ergebnisse

Erhebung mittels Fragebogen

77 Labors wurden kontaktiert, die für die Isolierung und Identifikation von S. pneumoniae in sterilen Proben in Frage kamen. 13 von diesen gaben an, keine Bakterienkulturen durchzuführen, 3 antworteten weder auf den Fragebogen noch auf eine schriftliche Erinnerung und 61 sandten ihre Resultate.

In einem Jahr untersuchten diese Labors 140'104 Blutkulturen (paarweise Flaschen) und wiesen in 1'085 Proben (0,8%) S. pneumoniae nach. Im gleichen Zeitraum wurde S. pneumoniae in 66 der 9'082 untersuchten Liquorproben (0,7%) nachgewiesen. Die Isolierung von S. pneumoniae aus Blut war damit 16,4-mal so häufig wie aus Liquor. Bei diesen Totalzahlen liessen sich Mehrfachbestimmungen nicht ausschliessen. Bei insgesamt 1'151 positiven Proben betrug die Inzidenz systemischer Pneumokokkeninfektionen annähernd 16 Fälle pro 100'000 Einwohner und Jahr.

Prospektive Studie

Von 64 Labors, die Bakterienkulturen durchführen, beteiligten sich 42 an der Einsendung invasiver Pneumokokken. Während der 18-monatigen Untersuchungszeit erhielt das Labor am CHUV 955 Stämme. Nach Ausschluss der die Studienkriterien nicht erfüllenden Fälle (normalerweise unsteriler Entnahmeort, Probenentnahme ausserhalb der Studienperiode, wiederholte Fälle) wurden für die vorliegende Studie 925 Isolate berücksichtigt.

Die Inzidenz betrug 9 Fälle/100'000 Einwohner und Jahr, berechnet aufgrund der 675 vom Oktober 1998 bis September 1999 gesammelten Isolate.

Tabelle 1 gibt Aufschluss über die Art des untersuchten Materials. Zusammenfassend wurde S. pneumoniae 827-mal (89%) ausschliesslich im Blut nachgewiesen, 47-mal (5%) im Liquor und 51-mal (5,5%) ausschliesslich in anderen tiefen Entnahmestellen. Das Verhältnis positiver Blut- zu positiven Liquorkulturen betrug 17:1 für das Gesamtkollektiv, 6:1 für Kinder von 0 bis 16 Jahren und 24:1 für Erwachsene.

Tabelle 1: Art der entnommenen Proben

Die Alterskurve zeigte eine zweigipflige Verteilung mit einem Gipfel gegen das Ende des ersten Lebensjahres und einem weiteren Gipfel bei 73 Jahren. Das mediane Alter betrug 63 Jahre. Die pädiatrische Altersgruppe von 0 bis 16 Jahren umfasste 138 Patienten (15%), davon 63 im Alter unter 2 Jahren.

520 (56%) waren männlichen und 401 weiblichen Geschlechts, in 4 Fällen fehlten die Angaben. Abbildung 1 zeigt die Verteilung nach Altersklassen und Geschlecht.

In 554 Fällen wurden die Infektionen ausserhalb des Spitals erworben und bei 28 Patienten wahrscheinlich im Spital, bei den übrigen 343 Fällen fehlte eine Angabe. Wegen der grossen Zahl unbeantworteter Fragen nach dem Wohnort des Patienten und der Nichtteilnahme gewisser wichtiger Labors konnte die geographische Verteilung nicht analysiert werden. Die Kurve der monatlichen Häufigkeiten zeigte eindeutig eine Zunahme der Fälle in der kalten Jahreszeit (Abbildung 2).

Alle in den gegenwärtigen Impfstoffen vertretenen Kapseltypen kamen auch bei den Isolaten vor. Von den 925 untersuchten Stämmen entsprachen 855 (92,4%) den in den 23-valenten Impfstoffen enthaltenen Serotypen, 33 (3,6%) gehörten zu nicht darin enthaltenen Serotypen und 37 (4%) konnten nicht serotypisiert werden. Die am häufigsten vorkommenden Serotypen waren 14 (13%), 4 (11%), 1 (10%) und 9 (8%). Der Typ 14 überwog sowohl im Blut als auch im Liquor, während die Typen 2, 5, 8, 10, 11, 20, 22 und 33 in den Liquorproben fehlten. Die Verteilung der Serotypen nach dem Alter zeigte ein deutliches Überwiegen der Serotypen 14, 1, 19 und 6 in der Gruppe der 0- bis 16-Jährigen (Tabelle 2, Abbildung 3).

865 Stämme (93,5%) waren Penicillin-empfindlich, 50 (5,4%) intermediär und 10 (1,1%) waren resistent. Gesamthaft war also die Penicillin-Empfindlichkeit bei 6,5% der 925 getesteten Pneumokokkenstämme vermindert. Die 10 vollkommen resistenten Stämme betrafen ausschliesslich Erwachsene über 30 Jahren und gehörten zu den folgenden Serotypen: Typ 9 (4 Stämme), 14 (2), 23 (2), 22 (1), und ein nicht in Impfungen enthaltener Serotyp (1). Eine verminderte Penicillin-Empfindlichkeit (resistent oder intermediär) liess sich besonders für die Typen 9 (21%), 14 (17%) und 19 (16%) nachweisen. In der Gruppe der 0- bis 1-Jährigen war der Anteil sensibler Stämme am niedrigsten, indem 19% der Stämme intermediär waren. Tabelle 2 zeigt die Hauptmerkmale der Pneumokokken pro Altersgruppe.

Tabelle 2: Merkmale der Pneumokokken in verschiedenen Altersgruppen

* Ein Patient ohne Geburtsdatum wurde ausgeschlossen.
** Minimalwert, berechnet aufgrund der vom 1.10.98 bis 30.9.99 eingesandten Stämme

Diskussion

Die Erhebung mittels Fragebogen bei mikrobiologischen Labors hat ermöglicht, die Inzidenz invasiver Pneumokokkeninfektionen im Jahr 1998 abzuschätzen. Es handelt sich um eine Schätzung, da Doppelmeldungen (Pneumokokken in Blut und Liquor, mehrfach erfasste Fälle) nicht ausgeschlossen werden konnten, so dass einige Patienten wahrscheinlich mehrfach gezählt wurden. Im übrigen fehlen wahrscheinlich Fälle, denn ausser den drei nicht antwortenden Labors wurden vielleicht noch weitere Labors bei unserer Umfrage nicht berücksichtigt, weil die Identifikation aller bakteriologischer Labors schwierig war. Die tatsächliche Inzidenz dürfte zwischen dem Wert in der prospektiven, nicht erschöpfenden Studie (9 Fälle/100'000 Einwohner und Jahr) und demjenigen der retrospektiven Studie (16 Fälle/100'000 Einwohner und Jahr) liegen. Genauere Daten werden ab dem laufenden Jahr erwartet, da nunmehr die Pneumokokken der kontinuierlichen landesweiten Überwachung im Meldesystem unterliegen.

Eine retrospektive Untersuchung der in 37 schweizerischen Kinderspitälern über 10 Jahre (1985-94) diagnostizierten invasiven Pneumokokkeninfektionen hatte eine geschätzte jährliche Inzidenz dieser Infektionen von 2,7 Fällen pro 100'000 Einwohner in der Altersgruppe der 0- bis 16-jährigen Kinder und von 11/100'000 bei den unter 2-Jährigen ergeben [5]. Diese Zahlen liegen weit unter den Ergebnissen der vorliegenden Studie, die für den Zeitraum 1.10.98 bis 30.9.99 eine Inzidenz von mindestens 7,2/100'000 in der Gruppe der 0- bis 16-Jährigen und von mindestens 34/100'000 in der Altersgruppe unter 2 Jahren ergab (Tabelle 2). Der Unterschied könnte entweder durch eine tatsächliche Zunahme der klinischen Fälle zu erklären sein oder durch eine Tendenz zur vermehrten Anforderung bakteriologischer Untersuchungen oder durch problematische Spitalstatistiken. In manchen Ländern nahmen die Meldungen tatsächlich zu, so in Schweden [6] oder in England und Wales mit einem Anstieg der Labormeldungen von Pneumokokken-Bakteriämien um 27% zwischen 1993 und 1997 [http://www.phls.co.uk/facts/bactert2.htm]. In der pädiatrischen Schweizer Untersuchung [5] überrascht die geringe Zahl der Bakteriämien im Verhältnis zu den Meningitiden: 228-mal erfolgte die Labordiagnose aufgrund von Blutkulturen und 154-mal in Liquorkulturen, entsprechend einem Verhältnis von Blut- zu Liquorkultur von 1,5:1 gegenüber 6,3:1 in der vorliegenden Studie. Wenn die auf Spitalstatistiken beruhende zitierte Studie nicht alle Bakteriämie-Fälle identifizierte (z.B. Kodierung unter anderen Diagnosen), wäre eine Unterschätzung der Inzidenz erklärt.

Die für die Schweiz bisher repräsentativste Studie [7] des Instituts für Mikrobiologie der Universität Zürich (351 invasive Pneumokokkenstämme aus 10 Labors, 1992-1994) ergab ähnliche Ergebnisse wie die vorliegende Studie: 91% der Pneumokokken waren durch die 23-valenten Impfstoffe abgedeckt, die Penicillin-Empfindlichkeit lag in der Grössenordnung von 93% (6% der Stämme waren intermediär und 1% resistent). Für die 90-er Jahre ist die Situation also ziemlich stabil, zumindest was die invasiven Keime betrifft.

In Bezug auf die Penicillin-Empfindlichkeit stellen wir eine immer noch günstige Situation fest, wesentlich besser als in anderen europäischen Ländern. In einer ähnlichen Studie in Spanien [8], wo das Problem resistenter Pneumokokken seit 1979 bekannt ist, betrug der Anteil wenig oder nicht empfindlicher invasiver Stämme im Zeitraum 1990-1996 39,4%. Bestimmte Serotypen erwiesen sich als besonders gefährlich: Typ 14 (95% der Stämme intermediär oder resistent), Typ 23 (85%), Typ 6 (82%) und Typ 9 (80%). In Frankreich waren von 2'060 Pneumokokken-Stämmen, die 1997 von den regionalen Beobachtungszentren aus Blutkulturen isoliert wurden, 10,3% bei Kindern und 9,6% bei Erwachsenen vollständig resistent [9]. In der vorliegenden Studie wurde nur die wachstumshemmende Wirkung von Penicillin G mittels einem orientierenden Oxacillin-Test und einem bestätigenden E-Test untersucht. Es ist vorgesehen, die Untersuchung zu verfeinern und in Verdünnungsreihen die minimalen Hemmkonzentrationen mehrerer Antibiotika bei diesen Isolaten zu bestimmen.

Die Bestimmung der Serotypen zeigte, dass 92% der bei uns vorkommenden invasiven Stämme zu den Serotypen gehören, die durch die 23-valenten Polysaccharid-Impfstoffe abgedeckt sind. Diese Impfstoffe sind jedoch bei Kleinkindern wegen geringer Immunogenität nicht indiziert. Für sie werden konjugierte Impfstoffe diskutiert. Leider enthalten diese neuen Impfstoffe eine beschränkte Zahl von Antigenen (4, 6, 9, 14, 18, 19 und 23), die höchstens 73% der bei Kindern unter 2 Jahren isolierten invasiven Pneumokokken abdecken.

Empfehlungen für die Verwendung der 23-valenten Impfstoffe wurden in der Schweizerischen Ärztezeitung publiziert [10]. Die Indikationen des neuen Impfstoffs für Kinder werden zur Zeit von der Schweizerischen Kommission für Impffragen beurteilt.

Das BAG dankt allen an der Studie beteiligten Labors und dem Institut für Mikrobiologie am CHUV, welches die Untersuchungen durchführte (Prof. J. Bille, Dr. E. Bannerman).

Abteilung Epidemiologie und Infektionskrankheiten
Sektion Bakterielle und parasitäre Krankheiten

Bibliografie

1. Forward KR. The epidemiology of penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae. Semin Respir Infect 1999, 14: 243-54.
2. Zbinden R. Die verminderte Penicillin-Empfindlichkeit der Pneumokokken. Therapeutische Umschau 1998, 55: 18-21.
   
3. Hausdorff WP, Bryant J et al. Which pneumococcal serogroups cause the most invasive disease: implication for conjugate vaccine formulation and use, Part I. Clinical Infectious Diseases 2000, 30: 100-21.
   
4. Verordnung über mikrobiologische und serologische Laboratorien vom 26. Juni 1996. Anerkannte Laboratorien. Stand 1.12.97. Bulletin BAG 1997, 50: 38-41.
5. Venetz I, Schopfer K, Mühlemann K. Paediatric, invasive pneumococcal disease in Switzerland, 1985-1994. Int J Epidemiology 1998, 27: 1101-04.
6. örtqvist A. Pneumococcal disease in Sweden: experiences and current situation. Am J Med 1999, 107(1A): 44S-49S.
7. Wüst J, Huf E, Kayser FH. Antimicrobial susceptibilities and serotypes of invasive Streptococcus pneumoniae strains in Switzerland. J Clin Microbiol 1995, 33: 3159-63.
8. Fenoll A, Jado I, Vicioso D, et al. Evolution of Streptococcus pneumoniae serotypes and antibiotic resistance in Spain: update 1990 to 1996. J Clin Microbiol 1998, 36: 3447-54.
9. Roussel-Delvallez M, Demachy MC, Vernet-Garnier V, et al. Résistance du pneumocoque aux antibiotiques en France en 1997. Bulletin Epidémiologique Annuel France 1997, 1999: 183-86.
10. Mühlemann K, Francioli P, et al. Prévention des infections à pneumocoques par la vaccination. Bulletin des médecins suisses 2000, 81: 561-67.

Erinnerung zur Meldung durch Labors

Die neue, im März 1999 in Kraft gesetzte Meldeverordnung schreibt vor, dass die Labors dem BAG alle mittels Kultur bestätigten Fälle invasiver Pneumokokkeninfektionen mitteilen müssen. Eine Infektion gilt als invasiv, wenn der Keim aus Blut, Liquor oder von einer normalerweise sterilen Entnahmestelle (Pleura-, Gelenk-, Peritonealflüssigkeit usw.) isoliert wurde. Nicht hierzu zählen daher Auswurf, Bronchialsekret einschliesslich bronchoalveolärer Lavage, Eiter von Otitis, Sinuspunktate und oberflächliche Abstriche.

Die folgenden Informationen müssen auf dem Meldeformular eingetragen werden, wofür das offizielle Formular [http://www.admin.ch/bag/infreporting/Forms/D/index.htm] oder ein laboreigenes Formular verwendet werden kann:

• Initialen, Geburtsdatum, Geschlecht und Wohnort des Patienten (es genügt die Postleitzahl)
• Name des die Untersuchung anfordernden Arztes
• Datum der Entnahme, oder falls fehlend, Datum des Erregernachweises
• Material (wichtig: alle positiven Proben erwähnen, z.B. Blut und Liquor)
• Penicillin-Empfindlichkeit (Oxacillin-Test, E-Test oder MHK)
• Empfindlichkeit gegenüber anderen getesteten Antibiotika (Kopie des Antibiogramms).