Epidémiologie et maladies infectieuses

Infections à pneumocoques invasifs en Suisse

L’analyse des souches invasives de Streptococcus pneumoniae collectées par 42 laboratoires suisses pendant 18 mois (avril 1998 - septembre 1999) a permis de déterminer le niveau de résistance à la pénicilline et la répartition des sérogroupes. De 925 isolats examinés, 93,5% présentaient une sensibilité normale; 92,4% appartenaient aux types antigéniques couverts par les vaccins 23-valents et 56,4% à ceux visés par le nouveau vaccin 7-valent. L’incidence annuelle des pneumococcies invasives en Suisse est estimée à 9–16 cas par 100'000 habitants.

Introduction

Streptococcus pneumoniae est une cause importante de pneumonies, d’otites, de sinusites, de méningites et de bactériémies. Il peut être aussi à l’origine d’autres types d’infections telles que conjonctivites, arthrites purulentes, mastoïdites, péritonites, péricardites, abcès sous-cutanés, etc. Les maladies dites invasives (bactériémies, méningites) sont grevées d’une mortalité importante surtout dans les classes d’âge les plus susceptibles envers les pneumocoques, à savoir les jeunes enfants et les personnes âgées. La fréquence de ces infections en Suisse est encore mal connue.

L’antibiorésistance, qui est apparue comme phénomène alarmant à la fin des années 70 en Afrique du Sud, est désormais répandue dans le monde entier. Les pneumocoques résistants à la pénicilline sont souvent aussi moins sensibles aux céphalosporines, aux macrolides, au cotrimoxazole et au chloramphénicol [1, 2]. La prévalence de pneumocoques présentant une sensibilité diminuée à la pénicilline varie considérablement d’un pays à l’autre. Des taux élevés de résistance ont été signalés en Afrique du Sud, Corée du Sud, Espagne, Hongrie, Nouvelle Guinée.

Un autre point d’intérêt est la répartition des différents sérotypes de pneumocoques surtout dans les groupes à risque et dans les infections graves. Les vaccins polyosidiques (Pneumovax® -23, Pnu-Imune 23) contiennent les antigènes capsulaires des 23 sérotypes les plus fréquemment rencontrés en clinique. Le vaccin conjugué nouvellement enregistré en Suisse (Prevenar®), prévu principalement pour les enfants, est dirigé contre les groupes 4, 6, 9, 14, 18, 19 et 23 [3].

L’OFSP a conduit une étude nationale pour essayer d’évaluer l’incidence des pneumococcies invasives, de déterminer le niveau de résistance aux antibiotiques et de contrôler dans quelle mesure les sérogroupes présents en Suisse sont couverts par les vaccins. Ces résultats permettront d’élaborer des recommandations spécifiques de lutte (vaccination, choix de l’antibiotique) et d’avoir un point de départ pour suivre l’évolution par le système de surveillance (déclaration des laboratoires obligatoire depuis mars 1999).

Matériel et méthodes

La recherche s’est déroulée en deux parties. D’après la liste des laboratoires reconnus par l’OFSP [4] et celle des institutions de soins, on a d’abord cherché à identifier tous les laboratoires suisses effectuant des analyses microbiologiques. Ceux-ci ont reçu un formulaire avec des questions portant sur le total d’hémocultures et de cultures de liquide céphalo-rachidien (LCR) examinées en 1998 et sur le nombre de ces mêmes échantillons positifs pour S. pneumoniae.

Pour la deuxième partie, les laboratoires ont été priés d’envoyer toutes les souches de S. pneumoniae isolées à partir de sites normalement stériles (sang, LCR, liquide pleural, liquide articulaire, etc.) à l’Institut de microbiologie du CHUV à Lausanne. La collecte des souches s’est étalée sur 18 mois (prélèvement effectué entre le 1er avril 1998 et le 30 septembre 1999). Au CHUV, les sérotypes capsulaires ont été déterminés par la réaction de Quellung avec les antisérums du Statens Serum Institut de Copenhague. La sensibilité à la pénicilline a été testée par la méthode du disque d’oxacilline 1 µg. Ont été retenues comme sensibles, les souches dont le diamètre d’inhibition était supérieur à 19 mm. Pour les isolats non sensibles ou douteux, la sensibilité a été retestée par la détermination de la concentration minimale inhibitrice (CMI) à la pénicilline avec la méthode E-test (Biodisk) dont l’interprétation est la suivante: CMI £ 0,06 mg/litre: souche sensible, CMI 0,125 - 1 mg/l: résistance intermédiaire, CMI ³ 2 mg/l: résistance élevée.

Résultats

Enquête par questionnaire

Septante sept laboratoires susceptibles de procéder à l’isolement et l’identification de S. pneumoniae dans les prélèvements stériles ont été contactés. De ces laboratoires, 13 ont déclaré ne pas effectuer de cultures bactériennes, 3 n’ont pas répondu au questionnaire ni aux lettres de rappel et 61 nous ont envoyé leurs résultats.

En une année, les laboratoires répondants ont analysé 140'104 hémocultures (paires de bouteilles) et détecté 1'085 échantillons positifs pour S. pneumoniae (taux d’isolement 0,8%). S. pneumoniae était en outre présent dans 66 des 9'082 prélèvements de LCR examinés pendant la même période (taux d’isolement 0,7%). L’isolement de S. pneumoniae dans le sang était 16,4 fois plus fréquent que dans le LCR. Comme il s’agissait de résultats cumulés, il n’a pas été possible d’éliminer les cas multiples.

Avec un total de 1'151 échantillons positifs, l’incidence approximative des infections systémiques à pneumocoques était de 16 cas /100'000 habitants /an.

Etude prospective

Des 64 laboratoires effectuant les cultures bactériennes, 42 ont participé à la collecte des pneumocoques invasifs. Pendant les 18 mois considérés, le laboratoire du CHUV a reçu 955 souches de pneumocoques. Après élimination des cas non conformes aux critères de l’étude (matériel d'un site non stérile, prélèvement en dehors de la période étudiée, cas répétés), 925 isolats ont été retenus pour la présente analyse.

L’incidence, calculée sur les 675 isolats collectés entre octobre 1998 et septembre 1999, était de 9 cas/100’000/an.

Le tableau 1 rapporte le type de matériel examiné. En résumé, 827 fois (89%) S. pneumoniae a été retrouvé uniquement dans le sang, 47 fois (5%) dans le LCR et 51 fois (5,5%) uniquement dans d’autres prélèvements profonds. Le ratio hémoculture isolée sur LCR était de 17:1 pour le collectif total, de 6:1 pour les enfants (0-16 ans) et de 24:1 pour les adultes.

Tableau 1: Type de prélèvement

La courbe de l’âge montrait une répartition bimodale avec un pic vers l’âge d’un an et un pic à 73 ans. Médiane pour l’âge: 63 ans. Le groupe pédiatrique (0-16 ans) comprenait 138 patients (15%), dont 63 âgés de moins de 2 ans. 520 (56%) étaient des hommes et 401 des femmes (dans 4 cas l’information manquait). La répartition par classes d’âge et sexe est illustrée dans la figure 1.

Dans 554 cas, l’infection était d’origine communautaire. Pour 28 malades, l’infection a été probablement acquise à l’hôpital. Pour les 343 cas restants, l’information manquait.

La distribution géographique n’a pas pu être analysée en raison du grand nombre de non-réponses concernant le domicile du patient et de la non-participation de certains laboratoires importants. La courbe des fréquences mensuelles montrait clairement une augmentation des cas pendant la saison froide (figure 2).

Tous les types capsulaires présents dans les vaccins actuels étaient présents aussi dans cette casuistique. Des 925 souches testées, 855 (92,4%) correspondaient aux sérotypes visés par les vaccins 23-valents, 33 (3,6%) appartenaient à d’autres groupes (SNV, sérotypes non-vaccinaux) et 37 (4,0%) n’ont pas pu être identifiées (NT, non typable). Les sérogroupes les plus représentés étaient le 14 (13%), le 4 (11%), le 1 (10%) et le 9 (8%). Le type 14 était prédominant soit dans le sang soit dans le LCR; les types 2, 5, 8, 10, 11, 20, 22, 33 étaient absents des échantillons de LCR. La répartition des sérotypes, examinée en fonction de l’âge, a montré une nette prédominance des sérotypes 14, 1, 19 et 6 dans la catégorie 0-16 ans (tableau 2, figure 3).

865 souches (93,5%) étaient sensibles à la pénicilline, 50 (5,4%) montraient une sensibilité intermédiaire (I) et 10 (1,1%) étaient résistantes (R). Globalement, la sensibilité à la pénicilline était donc altérée pour 6,5% des 925 pneumocoques testés.

Les 10 souches totalement résistantes concernaient uniquement des adultes âgés de plus de 30 ans et appartenaient aux sérotypes suivants: type 9 (4 souches), 14 (2), 23 (2), 22 (1) et SNV (1). Une sensibilité réduite à la pénicilline (R + I) était constatée surtout pour le type 9 (21%), le type 14 (17%) et le type 19 (16%). C’est dans la classe 0-1 an que la proportion de souches sensibles était la plus basse (19% de souches avec sensibilité intermédiaire). Le tableau 2 présente les principales caractéristiques des pneumocoques par classes d’âge.

Tableau 2: Caractéristiques des pneumocoques pour les différents groupes d’âge

* un patient sans date de naissance exclu
** valeur minimale calculée à partir des souches envoyées entre le 1/10/98 et le 30/9/99

Discussion

L’enquête par questionnaire auprès des laboratoires de microbiologie nous a permis d’estimer l’importance des infections invasives à pneumocoques pour l’an 1998. Il s’agit d’une approximation, puisque n’ayant pas pu éliminer les cas doubles (pneumocoques dans le sang et le LCR, cas répétés), certains patients ont été probablement comptabilisés plusieurs fois. Par ailleurs, il est probable qu’il nous manque des cas, car à part les 3 non-répondants, d’autres laboratoires auraient pu échapper à notre enquête (l’identification de tous les laboratoires de bactériologie était difficile).

En résumé, l’incidence réelle doit se situer entre la valeur issue de l’étude prospective non-exhaustive (9 cas/100'000/an) et celle de l’étude rétrospective (16 cas/100'000/an). Des données plus précises sont attendues à partir de l’année en cours, du moment que les pneumocoques sont soumis désormais à la surveillance nationale continue.

Une recherche rétrospective sur 10 ans (1985-1994), qui a investigué les pneumococcies invasives recensées par 37 cliniques pédiatriques suisses, a estimé l’incidence annuelle de ces infections à 2,7/100'000 pour les enfants de 0 à 16 et à 11/100'000 pour les moins de 2 ans [5]. Ces chiffres sont largement au-dessous de nos estimations. En effet, pour la période 1/10/98-30/9/99 nous avons une incidence minimale de 7,2/100’000 pour le groupe 0-16 ans et de 34/100'000 pour les moins de 2 ans (tableau 2). La différence pourrait s’expliquer soit par une augmentation effective des cas cliniques, soit par une tendance accrue à demander des examens bactériologiques ou éventuellement par les statistiques hospitalières encore problématiques. Dans certains pays, on constate réellement une augmentation des déclarations, comme par exemple en Suède [6] ou en Angleterre et Pays de Galles, où les déclarations de laboratoire pour les pneumococcémies ont augmenté de 27% entre 1993 et 1997 [http://www.phls.co.uk/facts/bactert2.htm]. Ce qui surprend dans la recherche pédiatrique suisse [5] c’est le faible nombre de bactériémies par rapport aux méningites: 228 fois le diagnostique biologique était porté sur les hémocultures et 154 fois sur des cultures de LCR (ratio hémoculture:LCR 1,5:1 contre 6,3:1 de notre étude). Si l’enquête citée, basée sur les statistiques des hôpitaux, n’a pas pu identifier tous les cas de bactériémie (codés peut-être sous d’autres diagnostics), une sous-estimation de l’incidence serait expliquée.

L’étude la plus représentative pour le territoire suisse [7], réalisée par l’Institut de microbiologie de l'Université de Zurich (351 souches de pneumocoques invasifs collectées par 10 laboratoires en 1992-94) a livré des résultats semblables aux nôtres: 91% des pneumocoques couverts par les vaccins 23-valents; sensibilité à la pénicilline de l’ordre de 93% (6% de souches avec sensibilité diminuée et 1,1% totalement résistantes). Pour les années 90, nous avons donc une situation assez stable, du moins pour les germes invasifs.

Concernant la sensibilité à la pénicilline, nous constatons une situation encore favorable, bien meilleure que celle rencontrée dans d’autres pays européens. Dans une étude similaire effectuée en Espagne [8], où le problème des pneumocoques résistants est connu depuis 1979, la proportion de souches invasives peu ou pas sensibles était de 39,4% pour la période 1990-96. Certains sérotypes se sont révélés particulièrement redoutables: type 14 (95% des souches avec sensibilité intermédiaire ou résistantes), type 23 (85%), type 6 (82%), type 9 (80%). En France sur 2'060 pneumocoques hémocultivés en 1997 par les Observatoires régionaux, la proportion de souches totalement résistantes était de 10,3% pour les enfants et de 9,6% pour les adultes [9].

Dans cette étude on a examiné par un test de dépistage (oxacilline) et un test de confirmation (E-test) uniquement l’activité inhibitrice de la pénicilline G. Il est prévu d’affiner la recherche et d’analyser par la CMI en dilution le comportement de ces pneumocoques envers plusieurs antibiotiques.

Le sérotypage a permis de constater que 92% des souches invasives présentes chez nous appartiennent aux sérogroupes visés par les vaccins polyosidiques 23-valents. Toutefois, en raison de leur faible immunogénicité, ces produits ne sont pas indiqués pour les enfants en bas âge. Pour eux des vaccins conjugués sont en discussion. Malheureusement, ces nouveaux produits contiennent un nombre réduit d’antigènes, (4, 6, 9, 14, 18, 19 et 23) couvrant au maximum 73% des pneumocoques invasifs isolés chez les enfants de moins de 2 ans.

Les recommandations pour l’utilisation des vaccins 23-valents ont été publiées dans le Bulletin des médecins suisses [10]. Les indications du nouveau vaccin pour les enfants sont actuellement évaluées par la Commission suisse pour les vaccinations.

L’OFSP tient à remercier tous les laboratoires qui ont participé à l’étude et l’Institut de microbiologie du CHUV qui a effectué les analyses (Prof. J. Bille, Dr. E. Bannerman).

Division Epidémiologie et maladies infectieuses
Section Maladies bactériennes et parasitaires

Bibliographie

1. Forward KR. The epidemiology of penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae. Semin Respir Infect 1999, 14: 243-54.
2. Zbinden R. Die verminderte Penicillin-Empfindlichkeit der Pneumokokken. Therapeutische Umschau 1998, 55: 18-21.
   
3. Hausdorff WP, Bryant J et al. Which pneumococcal serogroups cause the most invasive disease: implication for conjugate vaccine formulation and use, Part I. Clinical Infectious Diseases 2000, 30: 100-21.
   
4. Ordonnance sur les laboratoires de microbiologie et de sérologie. Laboratoires reconnus. Etat au 1.12.97. Bulletin OFSP 1997, 50: 38-41.
5. Venetz I, Schopfer K, Mühlemann K. Paediatric, invasive pneumococcal disease in Switzerland, 1985-1994. Int J Epidemiology 1998, 27: 1101-04.
6. örtqvist A. Pneumococcal disease in Sweden: experiences and current situation. Am J Med 1999, 107(1A): 44S-49S.
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9. Roussel-Delvallez M, Demachy MC, Vernet-Garnier V, et al. Résistance du pneumocoque aux antibiotiques en France en 1997. Bulletin Epidémiologique Annuel France 1997, 1999: 183-86.
10. Mühlemann K, Francioli P, et al. Prévention des infections à pneumocoques par la vaccination. Bulletin des médecins suisses 2000, 81: 561-67.

Rappel de la déclaration par les laboratoires

La nouvelle Ordonnance sur les déclarations en vigueur depuis mars 1999 prescrit que les laboratoires sont tenus d’annoncer à l’OFSP tous les cas de pneumococcie invasive confirmés par culture. L’infection est dite invasive si le germe est isolé à partir du sang, du LCR ou d’un autre site normalement stérile (liquide pleural, liquide articulaire, liquide péritonéal, etc.) Sont donc exclus les expectorations, les sécrétions broncho-pulmonaires (y compris le lavage broncho-alvéolaire), le pus d’otite, les ponctions de sinus et les frottis superficiels.

Les informations suivantes doivent être rapportées sur la feuille de déclaration (on peut utiliser le formulaire officiel [http://www.admin.ch/bag/infreporting/Forms/F/index.htm] ou le formulaire propre au laboratoire):

• les initiales, date de naissance, sexe et domicile du patient (le NPA suffit)
• le nom du médecin qui a demandé l’examen
• la date du prélèvement, le cas échéant la date de la mise en évidence du germe
• le type de prélèvement (important: mentionner tous les échantillons positifs, par exemple sang et LCR)
• la sensibilité à la pénicilline (test à l’oxacilline, E-test ou CMI)
• la sensibilité aux autres antibiotiques testés (copie de l’antibiogramme).