Zunehmende Antibiotikaresistenz bei Pneumokokken

Konsequenzen für die empirische antibiotische Therapie der akuten Otitis media

Kathrin Mühlemann¹ und C. Aebi², Bern

¹ für die Sentinella Arbeitsgemeinschaft, Interfakultäre Instanz für Allgemeinmedizin, Universität Bern, Bundesamt für Gesundheit
² Institut für Infektionskrankheiten und Medizinische Universitätskinderklinik, Universität Bern

Aktuelle Resistenzlage

Resistenzprobleme bei Pneumokokken haben in den letzten Dekaden weltweit rasch zugenommen. In der Schweiz blieb die Lage über lange Zeit relativ stabil. Bis in die 90-er Jahre bewegte sich der Prozentsatz von Pneumokokken mit verminderter Empfindlichkeit gegen Penicillin unter 10% mit einem kleinen Anteil hochresistenter Isolate (etwa 1%). Neueste Daten aus der Sentinellastudie weisen nun aber darauf hin, dass sich auch bei uns die Resistenzlage rasch und drastisch verändert. In dieser Studie wurden über den Zeitraum von zwei Jahren, 1998 und 1999, nasopharyngeale Pneumokokkenisolate von Kindern mit akuter Otitis media oder Pneumonie in der ambulanten Praxis untersucht. Da die Erhebung auf dem Sentinellaüberwachungssystem basierte, sind die Daten für die ganze Schweiz repräsentativ.

Die Analyse zeigte frappante regionale Unterschiede mit einer rascher zunehmenden Resistenzentwicklung in der Westschweiz. Zum Beispiel sind in der Westschweiz etwa ein Fünftel der Pneumokokkenisolate vermindert empfindlich gegen Penicillin während dieser Anteil in den übrigen Regionen immer noch unter 10% liegt. In der Westschweiz hat dieser Anteil innert der Jahre 1998 und 1999 etwa um ein drittel zugenommen, während er in den übrigen Regionen relativ stabil blieb. Eine ähnliche Dynamik zeigt sich für die Makrolide und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol). Frappant ist die wesentlich höhere Resistenzlage in der Altersgruppe der unter 2-jährigen Kinder. In der Westschweiz beträgt der Anteil von Pneumokokkenisolaten mit einer verminderten Empfindlichkeit gegen Penicillin in dieser Altersgruppe mittlerweile fast 30%. Knapp 40% der Isolate sind resistent gegen Cotrimoxazol !

Relevant für die Wahl einer Antibiotikatherapie ist die Tatsache, dass Pneumokokken mit verminderter Empfindlichkeit gegen Penicillin häufig resistent sind gegen andere Antibiotika(-klassen) wie die oralen Cephalosporine, Makrolide und Cotrimoxazol. Zum Beispiel sind etwa die Hälfte der Pneumokokkenisolate mit verminderter Penicillinempfindlichkeit nicht mehr empfindlich gegen Cefaclor und Azithromycin.

Unsere Daten weisen darauf hin, dass verschiedene Faktoren wie die epidemische Verbreitung eines Pneumokokkenklons des Serotyp 19F und die Antibiotikaverschreibungspraxis für die Entwicklung der Pneumokokkenresistenzlage in der Schweiz eine entscheidende Rolle spielen.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass sich die Pneumokokkenresistenzlage in der Schweiz zur Zeit rasch verschlechtert. Dies betrifft im Moment vor allem die Westschweiz und Kinder unter 2-jährig. Es muss aber damit gerechnet werden, dass sich dieser Trend auch auf andere geographische Regionen und Altersgruppen ausbreitet. Die Multiresistenz von Pneumokokken mit verminderter Penicillinempfindlichkeit gegenüber andern gebräuchlichen Antibiotika muss bei der Wahl der Therapie in der Praxis berücksichtigt werden.

Konsequenzen für die antimikrobielle Therapie der akuten Otitis media

A. Grundsätzliche Bemerkungen

Die akute Otitis media ist in über 80% der Fälle eine bakterielle Infektion. Die oben diskutierten Pneumokokken (30-50% der Fälle), Haemophilus influenzae (20-40%) und Moraxella catarrhalis (5-20%) sind in dieser Reihenfolge die klinisch relevanten Erreger. Hauptsächlich Pneumokokken, aber auch H. influenzae sind für jene Fälle verantwortlich, bei denen es nicht zu einer spontanen Heilung innert 3-7 Tagen kommt. Für Pneumokokken wurde gezeigt, dass antimikrobielle Resistenzmuster von Isolaten aus Nasopharynx und Mittelohr weitgehend übereinstimmen ¹. Die eingangs beschriebenen schweizerischen Resistenzdaten können deshalb für ein rationales Therapiekonzept der akuten Otitis media herangezogen werden.

Die antibakterielle Therapie der akuten Otitis media ist eine wirksame Behandlungsmethode. Wegen der hohen spontanen Heilungsrate von 70-80% muss aber eine grosse Patientenzahl überblickt werden, um einen günstigen Therapieeffekt erkennen zu können ². Neue Studien bestätigen, dass eine antibiotische Therapie, die innert 3-4 Tagen zur Eradikation des Erregers aus dem Mittelohr führt, in über 95% zur klinischen Besserung führt, während eine Therapie ohne Erregereradikation etwa gleich abschneidet wie Placebo, d.h. klinische Besserung erfolgt in etwa 70% der Patienten ^3,4.

Der restriktive Einsatz von Antibiotika bei akuter Otitis media mit dem Ziel, bei hoher Spontanheilungsrate diejenigen Patienten zu identifizieren, die tatsächlich einer Therapie bedürfen, ist sinnvoll und notwendig. Ein mögliches Vorgehen zur Verringerung unnötiger Antibiotikaverschreibungen wurde kürzlich in dieser Zeitschrift diskutiert ⁵. Mit dem vorgeschlagenen Prinzip des um 24 bis 48 Stunden verzögerten Therapieentscheides können hauptsächlich diejenigen Patienten ausgeschieden werden, bei denen die ursprüngliche Verdachtsdiagnose einer bakteriellen Otitis media nicht richtig war.

Entscheidet sich der Arzt zu einer antibiotischen Therapie, so soll eine Behandlung gewählt werden, die eine Eradikation des Erregers aus dem Mittelohr mit grösstmöglicher Zuverlässigkeit erreicht. Diese Strategie dient nicht nur der Optimierung des klinischen Therapierfolgs, sondern auch der Verhinderung von Resistenzentwicklungen.

B. Amoxicillin ist weiterhin das Antibiotikum der ersten Wahl

Gerade wegen der zunehmenden Antibiotikaresistenz der Pneumokokken bleibt Amoxicillin die Therapie der Wahl bei akuter Otitis media. Eine 5-tägige orale Behandlung in einer Dosis von 50 mg/kg pro Tag in 2 Dosen gilt als Standardtherapie (Tabelle 1). Die rationale Begründung für diese Empfehlung basiert auf folgenden Beobachtungen:

1. Pharmakokinetik: Hohe dosisunabhängige orale Bioverfügbarkeit und hohe Mittelohrkonzentrationen zeichnen Amoxicillin aus. Neuere Daten mit Amoxicillin-Clavulanat lassen den Analogieschluss zu, dass Amoxicillin für die Behandlung der akuten Otitis media wie die Mehrzahl der anderen oralen Antibiotika in 2 Tagesdosen verabreicht werden kann ⁴.
2. Pharmakodynamik: Von allen verfügbaren oralen Antibiotika weist Amoxicillin im Mittelohr den grössten Quotienten zwischen erreichter extrazellulärer Konzentration und notwendiger Konzentration zur Hemmung des Bakterienwachstums auf ⁶. Deshalb ist auch bei Pneumokokken mit verminderter Penicillinempfindlichkeit in den meisten Fällen mit einer Eradikation des Erregers zu rechnen, und zwar in der oben erwähnten Standarddosierung. In dieser Beziehung ist Amoxicillin den Cephalosporinen der 2. und 3. Generation überlegen ⁶.
3. Verträglichkeit: Bei klinischem Therapieversagen (s. unten) kann die Tagesdosis auf 80-90 mg/kg pro Tag in 2-3 Dosen erhöht werden, ohne dass Verträglichkeitsprobleme auftreten ⁷. Für Cephalosporine (z.B. Cefuroxim-axetil, Cefaclor, Cefprozil, Cefpodoxim, Ceftibuten, Cefixim) sind klinische Daten über Hochdosistherapien nicht verfügbar, für Makrolide (z.B. Azithromycin, Clarithromycin) und Cotrimoxazol sind Dosiserhöhungen nicht sinnvoll, weil resistente Erreger Konzentrationen tolerieren, die in vivo keinesfalls erreicht werden können.

C. Vorgehen bei klinischem Versagen von Amoxicillin >72 Stunden

Kommt es unter der Standardtherapie mit Amoxicillin nicht zu einer Besserung, so ist bei korrekter Diagnose und Medikamenteneinnahme bakteriologisches Versagen die häufigste Ursache. Für bakteriologisches Versagen sind entweder penicillinresistente Pneumokokken oder betalaktamase-produzierende H. influenzae oder M. catarrhalis verantwortlich. Der rationale Ansatz für eine verbesserte Therapie besteht also in

Weil der Therapieentscheid in der Versagersituation meist empirisch, d.h. ohne Kenntnis des verursachenden Erreger gefällt werden muss, ist es sinnvoll, eine Therapieform zu wählen, die beiden Anforderungen gerecht wird. Folgende Optionen sind in genannter Reihenfolge sinnvoll (Tabellen 1 und 2):

1. Amoxicillin-Clavulanat (Augmentin DUO^®) 80-90 mg/kg in 2-3 Dosen während 5 Tagen. Der Markenname dieses Generikums wird hier erwähnt, weil in dieser Dosierung dasjenige Präparat verwendet werden soll, das eine verminderte Clavulanatdosis enthält (Amoxicillin zu Clavulanat 7:1). Diverse andere Markenpräparate von Amoxicillin-Clavulanat enthalten mehr Clavulanat (4:1) und verursachen bei hoher Dosis sehr häufig intestinale Nebenwirkungen. Amoxicillin-Clavulanat im Verhältnis 7:1 ist in der Schweiz für Kinder im Alter von über 2 Jahren registriert. Es wurde aber gezeigt, dass dieses Präparat für Kinder ab 2 Monaten für die Behandlung der Otitis media sicher und wirksam ist ^4,8. Mit der hohen Amoxicillindosis werden Mittelohrkonzentrationen erreicht, die auch penicillinresistente Pneumokokken hemmen ⁷. Clavulanat hemmt die Betalaktamase von H. influenzae und M. catarrhalis.
2. Ceftriaxon (Rocephin^®) 50 mg/kg in 1 Tagesdosis IV oder IM an 1-3 Tagen. Diese Therapieform soll als ultima ratio eingesetzt werden, wenn Amoxicillin-Clavulanat in hoher Dosis versagt oder wenn eine orale Therapie nicht zuverlässig verabreicht werden kann. In den meisten Fällen genügt eine Einzeldosis, weil damit im Mittelohr hohe Wirkspiegel erreicht werden, die über mehrere Tage anhalten. Bisher nicht publizierte Daten weisen aber daraufhin, dass bei Infektion mit hochresistenten Pneumokken 3 Dosen verabreicht werden müssen (R. Dagan, persönliche Mitteilung).

D. Indikationen für andere Antibiotika

Die zu erwartende klinische Wirksamkeit gebräuchlicher Antibiotika ist nach Erreger geordnet in Tabelle 2 zusammengefasst, wobei vermerkt ist, für welche Antibiotikum-Erreger Kombinationen direkte Evidenz aus Doppeltympanozentese-Studien (die Erregereradikation aus dem Mittelohr wird mittels zweier Tympanozentesen im Abstand von 3-4 Tagen objektiviert und mit dem klinischen Ansprechen korreliert) vorliegt.

1. Bei den Cephalosporinen der 2. Generation (Cefuroxim-axetil, Cefaclor und Cefprozil) kann lediglich für Cefuroxim-axetil (Zinat^®) eine gewisse Wirsamkeit bei intermediär-resistenten Pneumokokken angenommen werden, bei hochresistenten Pneumokokken ist in der Standarddosierung keine Wirkung zu erwarten ⁶. Die Wirksamkeit gegen H. influenzae ist genügend. Cefaclor (Ceclor^®) hat in einer neuen Doppeltympanozentese-Studie besonders bei Infektion mit H. influenzae (Versagerrate 52%) schlecht abgeschnitten ⁹. Unsere in vitro-Daten zeigen, dass Cefaclor auch bei Pneumokokken wenig wirksam ist. Cefprozil (Procef^®) ist gegen Pneumokokken wahrscheinlich gleich wirksam wie Cefuroxim-axetil, die in vitro-Wirsamkeit gegen H. influenzae ist ungenügend. Diese Gruppe von Substanzen ist deshalb bei Versagen von Amoxicillin nicht zu empfehlen.
2. Cephalosporine der 3. Generation (Cefpodoxim [Podomexef^®, Orelox^®], Ceftibuten [Cedax^®], Cefixim [Cephoral^®]) zeigen gegen penicillinempfindliche Pneumokokken im Mittelohr nur eine marginale Wirksamkeit, bei verminderter Penicillinempfindlichkeit erreichen sie nur ungenügende Wirkstoffkonzentrationen. Trotz ausgezeichneter Wirksamkeit gegen H. influenzae und M. catarrhalis sind sie deshalb bei Versagen von Amoxicillin nicht zu empfehlen.
3. Unter den neuen Makroliden ist hauptsächlich Azithromycin (Zithromax^®) gut untersucht worden. Wie Cefaclor zeigt Azithromycin in Doppeltympanozentese-Studien bei Infektionen mit H. influenzae eine hohe bakteriologische Versagerrate von 53 bis 61% ⁹ und ist Amoxicillin-Clavulanat diesbezüglich auch bei Infektionen mit Pneumokokken deutlich unterlegen ⁴. Unsere Daten zeigen, dass bei vermindert penicillinempfindlichen Pneumokokken auch unter Azithromycin mit einer Versagerrate von über 40% zu rechnen ist. Clarithromycin (Klaciped^®) ist bezüglich der Fähigkeit, Erreger aus dem Mittelohr zu eradizieren, nicht dokumentiert. Es ist aber anzunehmen, dass sich Clarithromycin und Azithromycin ähnlich verhalten. Makrolide sind den empfohlenen Betalaktamantibiotika bezüglich antibakterieller Wirksamkeit unterlegen und sollten nur bei schwerer Betalaktamunverträglichkeit zum Einsatz kommen.
4. Cotrimoxazol ist aufgrund bereits jetzt hoher Resistenzraten bei Pneumokokken als Initialtherapie nicht mehr geeignet. Bei Versagen von Amoxicillin wegen penicillinresistenten Pneumokokken ist mit gleichzeitiger Cotrimoxazolresistenz in über 40% der Fälle zu rechnen.

Korrespondenz:

PD Dr. K. Mühlemann
Institut für Infektionskrankheiten
Universität Bern
Inselspital
CH-3010 Bern
Telefon 031 632 3259
Fax 031 632 3550
E-mail : muehlemann@imm.unibe.ch

Literatur

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4. Dagan R, Johnson CE, McLinn S, Abughali N, Feris J, Leibovitz E, Burch DJ, Jacobs MR. Bacteriologic and clinical efficacy of amoxicillin/clavulanate vs. azithromycin in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2000;19:95-104.
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9. Dagan R, Leibovitz E, Fliss DM, Leiberman A, Jacobs MR, Craig W, Yagupsky P. Bacteriologic efficacies of oral azithromycin and oral cefaclor in treatment of acute otitis media in infants and young children. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:43-50.

Tabelle 1: Rationale Therapie der akuten Otitis media

¹ bei schwerer Betalaktamunverträglichkeit:
     Clarithromycin 15 mg/kg/d in 2 Dosen
     Azithromycin 10 mg/kg/d in 1 Dosis (3 Tage)
     Cotrimoxazol 36 mg/kg/d in 2 Dosen
² Augmentin DUO
³ kann in Lidocain 1% anstelle von Wasser aufgelöst werden

Tabelle 2: Eradikation im Mittelohr bei akuter Otitis media

¹ BL Betalaktamase