Le syndrome de „délétion du chromosome 22q11"

Un aperçu

Die deutsche Fassung dieses Artikels ist in der Paediatrica erschienen (Vol 11 Nr.1 2000, S.14-18)

Emanuela Valsangiacomo
Abteilung Kinderkardiologie, Kinderspital Zürich

Traduction: Romaine Arlettaz

Introduction

Le syndrome de „délétion du chromosome 22q11" est un syndrome génétique associé à une délétion (ou plutôt un groupe de microdélétions) localisée sur la bande 11 du bras long du chromosome 22. Cette délétion s'observe chez la majorité des patients présentant un syndrome de Di George, un syndrome velocardiofacial ou un conotruncal anomaly face syndrome. Le syndrome de délétion du chromosome 22q11 est également à mettre en relation avec d'autres anomalies telles que les malformations cardiaques congénitales, les dysmorphies faciales, les anomalies du palais ainsi que certains retards psychomoteurs et de l'acquisition du langage.

Le terme de CATCH 22 (Cardiac anomaly, Abnormal face, Thymus hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcaemia, 22 chromosome) est un moyen mnémotechnique aidant à reconnaître les symptômes cardinaux de la „délétion du chromosome 22q11"; il reflète cependant mal une réalité clinique bien plus complexe. De surcroît, en raison d'un roman anglais portant le même titre (1), le terme CATCH 22 peut être interprété de façon négative et mal accepté par les parents.

Il est important de diagnostiquer ce syndrome rapidement (2), d'une part pour éviter ou reconnaître à temps certaines complications prévisibles, d'autre part pour offrir au patient et à sa famille le support médical et psychologique nécessaire (3). Le rôle du pédiatre est essentiel puisqu'il est responsable de la coordination des mesures thérapeutiques, des conseils à donner au patient et à sa famille, et de la prise en charge à long terme de ces patients.

Historique

C'est en 1965 que Di George a décrit pour la première fois l'association entre hypoplasie du thymus, immunodéficience liée aux cellules T, hypoparathyroïdisme congénital, hypocalcémie et dysmorphies faciales modérées. Quelques années plus tard, les malformations cardiaques congénitales (4) ont été rajoutées à cette liste.

En 1978, Sphrintzen et son équipe décrivirent le syndrome velocardiofacial comprenant dysmorphies faciales caractéristiques, malformations cardiaques congénitales, fentes palatines et retard cognitif (5). Ce n'est qu'en 1981 qu'une délétion du bras long du chromosome 22 a été diagnostiquée chez un patient présentant un syndrome de Di George, ce qui laissait présumer son origine génétique (4).

Grâce aux nouvelles techniques cytogénétiques, on a repéré depuis d'autres microdélétions situées sur le même locus , et un lien a pu être établi entre la délétion du chromosome 22q11, le syndrome velocardiofacial et le conotruncal anomaly face syndrome. (Tableau 1). L'évaluation des groupes de patients concernés a montré l'hétérogénéité de cette maladie et a permis de démontrer de nouvelles caractéristiques comme les malformations de type conotruncal, qui sont des malformations cardiaques typiquement associées à la délétion 22q11 (6,7).

Tableau 1 : Prévalence de la délétion 22q11 et des malformations cardiaques dans le DGS, VCFS, et le conotruncal anomaly face syndrom

Génétique et pathogénèse

La base génétique du syndrome réside dans la délétion localisée sur la bande 11 du bras long du chromosome 22. L'identification du gène responsable de la maladie n'a pas encore pu être établie mais fait l'objet de recherches soutenues. Il peut s'agir en fait de plusieurs microdélétions au lieu d'une seule délétion. La taille de celle-ci est variable mais ne semble pas avoir de relation avec la sévérité des symptômes cliniques (3).

Actuellement, la technique optimale pour diagnostiquer la délétion 22q11 est la méthode dite fluorescence in situ hybridation abrégée FISH. Pendant leur métaphase, les chromosomes reçoivent un marqueur (marqueur D22S75 pour l'échantillon spécifique au chromosome de Di George, marqueur D22S39 pour l'échantillon contrôle), et il en résulte des signaux fluorescents sur les deux chromatides de chaque chromosome; en cas de délétion, l'un des deux signaux manque sur la région de Di George (sensbilité de 70 à 90%) (3).

L'incidence de la délétion 22q11 s'élève à 1/5000 nouveau-nés vivants, et 5% de tous les nouveau-nés présentant une malformation cardiaque congénitale ont une délétion 22q11 (8). Elle représente donc, après la trisomie 21, la pathologie génétique la plus fréquemment associée à une malformation cardiaque congénitale.

La plupart des cas de délétion 22q11 apparaissent de novo, mais 8 à 28% des patients présentent une forme familiale (6). Chez ces patients, la transmission est donc autosomale dominante avec un risque de récurrence de 50%. Il n'existe à ce jour aucun lien prouvé entre les formes familiales et les particularités phénotypiques (9).

En ce qui concerne l'embryologie et la pathogénèse de cette maladie, la migration des cellules de la crête neurale au niveau de la gorge (10) joue un rôle important. Durant la 4ème semaine de gestation, les cellules de la crête neurale migrent dans les arcs branchiaux III et IV; à partir de ces arcs branchiaux se développent ensuite la région conotruncale du coeur, le thymus, et les glandes parathyroïdes (Figure 1). On a pu montrer chez l'animal qu'un blocage de cette migration provoquait des malformations cardiaques ainsi que des troubles fonctionnels au niveau du thymus et des glandes parathyroïdes (10).

Figure 1: Pathogénèse und embryogénèse du syndrome de délétion du chromosome 22q11

Signes cliniques

Le spectre phénotypique de la délétion 22q11 est très large puisque 180 anomalies phénotypiques ont été décrites jusqu'à présent. Les plus importantes d'entre elles sont les malformations cardiaques, les anomalies ORL, les dysmorphies faciales et le retard de développement psychomoteur (3).

Le tableau 3 montre une revue des principales anomalies cliniques à mettre en relation avec la délétion 22q11.

Tableau 3 : Signes cliniques associés à la délétion 22q11

Recommandations pour le quotidien

Chez la plupart des patients, le diagnostic de syndrome de délétion du chromosome 22q11 est posé après que l'on a diagnostiqué une malformation cardiaque. Il est alors nécessaire de pratiquer des investigations supplémentaires afin de diagnostiquer d'autres anomalies peut-être moins spectaculaires mais tout aussi importantes (cf Table 3). Du point de vue ORL, un examen clinique doit être fait afin d'évaluer l'intégrité du palais et la fonction velopharyngienne; la fonction auditive doit être contrôlée régulièrement; les otites moyennes seront traitées de façon agressive.

Il est indispensable pour le planning familial que la famille et plus tard le patient lui-même bénéficient d'un conseil génétique. Il est également souhaitable que le patient fasse l'objet, par un spécialiste, d'une évaluation de son développement psychomoteur et d'éventuels troubles cognitifs ou comportementaux, afin qu'il puisse bénéficier dès que nécessaire de mesures thérapeutiques telles que la physiothérapie, la logopédie, l'assistance scolaire, le soutien psychologique etc.

Un bilan immunologique est également conseillé chez tous les enfants, y compris les nouveau-nés, présentant une délétion 22q11: ce bilan devrait comprendre la typisation lympocytaire (FACS) ainsi que le test de prolifération des mitogènes et antigènes. Ces tests, ainsi que les contrôles du taux d'anticorps, devraient être répétés lors des vaccins de base. En cas de résultat pathologique ou limite (nombre de cellules CD4, test de prolifération des mitogènes), il est recommandé de mettre le patient sous antibiothérapie prophylactique (Bactrim ou pénicilline). Une transfusion ne se fera qu'avec des produits sanguins irradiés, et les vaccinations ne seront possibles qu'à l'aide de vaccins morts. En cas de valeurs immunologiques pathologiques, un immunologue sera mieux à même de conseiller et contrôler le patient.

Résumé

La délétion du chromosome 22q11 se retrouve fréquemment chez les patients présentant une malformation cardiaque congénitale, en particulier les malformations de type conotruncal. Elle ne représente pas seulement la base génétique du syndrome de Di George et du syndrome velocardiofacial, mais est également associée à de nombreux autres anomalies phénotypiques.

En plus des malformations cardiaques et ORL, du retard de développement psychomoteur et des dysmorphies typiques, les patients atteints peuvent présenter plusieurs autres symptômes cliniques. Une fois le diagnostic de délétion du chromosome 22q11 posé, il est important de faire un bilan et de contrôler les patients régulièrement. Il s'agit d'une prise en charge intensive, globale et de longue durée. Le patient sera suivi par les cardiologues pédiatres, les immunologues et les généticiens, mais la personne de référence et de confiance reste le pédiatre, qui est le mieux placé pour la prise en charge des problèmes médicaux, des conseils et du soutien psychologique du patient et de sa famille. L'introduction précoce des mesures thérapeutiques nécessaires pourrait permettre au patient de progresser de façon décisive. Il est souhaitable, en cas de diagnostic de malformation cardiaque de type conotruncal, d'effectuer un screening génétique en vue de diagnostiquer, ou d'exclure, une délétion 22q11 (2,9).

Enfin, le diagnostic de délétion du chromosome 22q11 pose un problème d'ordre éthique important. Depuis que le diagnostic prénatal de délétion 22q11 est possible (11), la décision éthique de poursuivre ou d'interrompre la grossesse doit être discutée longuement avec les parents, en particulier si le foetus présente des malformations supplémentaires.

Bibliographie