Prédisposition aux maladies tumorales chez l'enfant -
de l'examen clinique au laboratoire de génétique moléculaire et retour

Prof. Dr med. Hansjakob Müller

INTRODUCTION

Introduction : A peine 5% de toutes les maladies tumorales chez l'enfant sont dues à une prédisposition correspondante. En font partie la trisomie 21 (0,8% *), le syndrome de Li-Fraumeni (0,7% *), la neurofibromatose de type 1 (NF1) (0,5% *) et la sclérose tubéreuse (0,1% *) (Voir illustration no 1). D'autres prédispositions, telles que celles pour le rétinoblastome ou la tumeur de Wilms, sont beaucoup moins fréquentes, mais attirent beaucoup plus d'attention en raison de leur importance pour la recherche fondamentale en oncologie. Après la détection de telles dispositions dans une famille, le conseil génétique et les examens génétiques relèvent d'une importance pratique considérable. Les facteurs héréditaires jouent un rôle variable lors de la genèse des néoformations de tous les organes. Ils devraient être pris en considération lors d'études épidémiologiques. Les connaissances acquises par la recherche dans le domaine de la prédisposition pour les maladies cancéreuses devraient permettre de réaliser progressivement de nouvelles options pour la prévention et le traitement des maladies tumorales.

COMMENTAIRE CONCERNANT LES PREDISPOSITIONS FREQUENTES SUSMENTIONNEES :

Trisomie 21 : dans la grande étude susmentionnée de Narod et al. (1991), 1,7% de tous les enfants atteints de leucémie lymphatique aiguë et 5,3% des enfants atteints de leucémie myéloïde aiguë étaient porteurs d'un syndrome de Down. Ainsi, la trisomie 21 constitue une prédisposition aux leucémies aiguës. La leucémie lymphatique aiguë en présence d'un syndrome de Dow correspond majoritairement au type sporadique, alors que la leucémie myéloïde aiguë apparaît plus tôt et appartient plus fréquemment au sous-type M6 (érythroïde) et M7 (méga-caryocytaire). Les leucémies répondent en général bien au traitement courant. La relation entre l'aberration chromosomique quantitative et la carcinogenèse est obscure.

Syndrome de Li-Fraumeni (LF) : le LF ne peut être identifié qu'à base d'une manifestation familiale de différentes néoplasies, suivant l'hérédité mendélienne autosomale dominante, (voir illustration no 2), car d'autres symptômes non néoplasiques font défaut. Pour les néoplasies, il s'agit essentiellement de carcinomes du sein, de sarcomes osseux et des parties molles, de leucémies lymphatiques et d'autres leucémies, de tumeurs cérébrales, et typiquement d'un carcinome cortico-surrénalien. Occasionnellement, d'autres néoplasies se manifestent dans les familles atteintes. Des mutations chromosomiques du gêne TP53 peuvent être identifiées dans plus de deux tiers des familles porteuses des néoplasies typiques. Le pourcentage de malades atteints de néoplasies sporadiques susmentionnées et de mutations spontanées du gêne TP53 est mal connu , bien que la connaissance de cette prédisposition serait importante pour ces malades (risque d'autres néoplasies, sensibilité par rapport aux médicaments cytotoxiques).

* = nombre approximatif pour une adjonction.

Neurofibromatose 1 (NF1) : les manifestations cliniques de la NF1 sont bien polymorphes, son hérédité autosomale dominante. Sa manifestation cardinale est le neurofibrome, à savoir des tumeurs bénignes multiples des gaines nerveuses. Chez 4 à 5% des malades, on observe des gliomes du nerf optique, d'autres gliomes, des phéchromocytomes, des néoplasies myéloïdes et des néoformations malignes des gaines nerveuses. Il est très probable que les gliomes du nerf optique soient plus fréquents; comme ils sont fréquemment asymptomatiques, ils ne sont pas découverts. Le gène responsable pour la neurofibromine sur le chromosome 17 a été décodé; un diagnostic génétique est donc possible. Comme les patients porteurs d'une délétion complète du gène se distinguent non seulement par l'apparition précoce de multiples neurofibromes mais aussi par d'autres dysmorphies et de graves troubles du développement, l'on suppose que chez eux d'autres gènes sont également atteints. Chez près de la moitié des patients atteints de NF1, on ne trouve pas de parents atteints. Chez ceux-ci, la NF1 est probablement due à une mutation spontanée, qui survient bien plus souvent pendant la spermatogenèse que pendant l'oogenèse. La NF2 est un tableau clinique qui est indépendant, au point de vue génétique, de la NF1. Son principal symptôme est constitué par des schwannomes vestibulaires bilatéraux. De plus, on trouve fréquemment des méningiomes et d'autres tumeurs cérébrales. On trouve des opacités de la lentille dans la grande majorité des ces malades, et ces cataractes sont un symptôme précieux pour le diagnostic précoce de la NF2. Les mutations spontanées du gêne NF2 sont également fréquentes.

Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) : la STB est associée à des hamartomes bénins dans de nombreux organes. Les soi-disant tubera (tumeur nodulaire de la glie) et les tumeurs sous- épendymaires (astrocytomes à cellules géantes et gangliogliomes) sont responsables d'attaques épileptiques, de retard mental et de retard de développement. De plus, on observe des angiofibromes du visage, des fibromes sous-unguéaux, des rhabdomyomes cardiaques et des angiomyolipomes rénaux. Les mutations de deux gènes rendent compte de ce tableau clinique: le STB1 sur le chromosome 9q34 et le STB2 sur le chromosome 16p23. Il s'agit d'une mutation spontanée de ces gènes chez 60% des malades.

Rétinoblastome (RB) : le RB est le prototype d'une néoplasie qui se développe à partir d'une hérédité autosomale dominante. Sa source est l'épithélium embryonnaire rétinien, les rétinoblastes. En 1971 ,Alfred Knudson a expliqué la duplicité de sa manifestation par la théorie des deux "hits". (Voir illustration no 3). Dans la forme héréditaire, le premier hit est transmis, respectivement il existe dès la conception, alors que pour la forme sporadique, les deux hits surviennent pendant le développement des futures cellules rétiniennes. Grâce au RB, les gènes suppresseurs de tumeurs ont été découverts. Pour que la tumeur se développe, à savoir pour que son développement ne soit pas supprimé, il faut que le gène RB1 perde sa fonction sur les deux chromosomes 13 d'une seule et même cellule (on parle de "loss of heterozygosity"). Depuis quelques temps, on connaît aussi quelques mutations du gène RB1, qui n'en perturbent pas massivement la fonction. Alors que la forme classique est caractérisée par une manifestation précoce, de multiples foyers rétiniens et l'apparition d'autres néoplasies chez les patients traités avec succès (ostéosarcome, sarcome des parties molles, mélanome et lipome), la forme associée à une protéine RB semi-fonctionnelle est associée seulement à un rétinoblastome unifocal, et n'est pas associée à d'autres néoplasies.

Tumeur de Wilms (TW) : la théorie des deux "hit" a depuis longtemps été appliquée à la TW, bien que l'on ne trouve chez seulement 1% des enfants atteints de TW à un proche également atteint. La TW apparaît de plus comme symptôme typique de différents syndromes. Le syndrome de Wiedemann-Beckwith (SWB) se distingue par une macroglossie, un exomphalos, un gigantisme et une organomégalie. A côté d'hépatoblastomes, rhabdomyosarcomes et de tumeurs surrénaliennes, on observe aussi des tumeurs de Wilms. Chez un certain nombre de ces malades, on trouve une duplication segmentaire chromosomique 11p15.5 d'origine paternelle ou alors une aberration structurelle équilibrée du chromosome maternel qui est impliqué dans cette région. Pour la majorité des malades, on trouve une disomie uniparentale. On peut mettre en évidence, en place d'un chromosome no 11 maternel et d'un chromosome no 11 paternel deux chromosomes no 11 d'origine paternelle. Ceci permet de supposer que les gènes localisés dans ce segment sont soumis à un marquage génomique. Par ailleurs, la TW est un signe typique du syndrome WAGR. Dans ces cas là, la TW se manifeste en présence d'une aniridie, de malformations uro-génitales ainsi que de retards de développement physiques et mentaux. Chez certains de ces enfants, on trouve une délétion du segment 11p13, ce qui permet déjà de supposer que plusieurs gènes peuvent constituer une prédisposition à la TW. On parle d'une hétérogénéité génétique. Le gène WT1, qui a subi une mutation dans le syndrome WAGR, n'en a pas subi dans le syndrome de Wiedemann-Beckwith. Des mutations circonscrites du gêne WT1 sont toutefois responsables du syndrome de Denys-Drash, qui associe des néoplasies rénales avec un développement sexuel anormal et une glomérulonéphrite progressive.

CARCINOGENESE ET DEVELOPPEMENT :

L'apparence histologique de la majorité des tumeurs solides, mais aussi de plusieurs leucémies de l'enfant ressemble à celle des tissus embryonaux et foetaux. Ainsi, ces néoplasies sont nommées tumeurs embryonnaires. Il existe donc une relation génétique étroite entre carcinogenèse et développement, telle que nous l'avons développée ci-dessus pour la tumeur de Wilms. D'autres tableaux cliniques et syndromes en témoignent également. A part le syndrome de Wiedemann-Beckwith (SWB), le syndrome de Simpson-Golabi-Behmel (SGBS) et le syndrome de Perlman (SP) peuvent prédisposer aux tumeurs embryonnaires. Ils se distinguent également par une croissance excessive. Le SGBS ressemble à beaucoup d'égard au syndrome de Wiedemann-Beckwith. Toutefois, le gène muté se trouve sur le chromosome X. Les enfants porteurs de SGBS sont atteints de manière typique par des retards de développement faciaux, des malformations cardiaques et du squelette ainsi que des dysplasies squelettiques. Concernant le SP (hérédité mendélienne autosomale récessive), on trouve typiquement une mortalité périnatale considérable, un retard mental mais aussi des anomalies rénales et des tumeurs de Wilms.

De nombreux syndromes polimalformatifs apparemment indépendants telle que l'holoprosencéphalie (fréquentes malformations du visage et la région frontale, à pénétration variable), la céphalopolysyndactylie de Greig ainsi que les syndromes de Pallister et de Rubinstein Taby peuvent être mis en relation avec des néoplasies soit familiales (syndrome de Gorlin), soit sporadiques (carcinome baso-cellulaire cutané, médulloblastome, rhabdomyosarcome). Dans toutes ces situations, la transduction de signaux dite "Hedgehog", qui transmet les informations à la surface cellulaire au noyau, est perturbée. Cette transduction joue un rôle important pour le développement de différents organes, tels que le cerveau, les os, la peau, les gonades ou les poumons. Ces soi-disant hamartomes relèvent d'un intérêt particulier pour les malformations et le développement de néoplasie. Il s'agit d'anomalies tissulaires, qui font penser tant à des malformations qu'à des néoplasies. Les hamartomes peuvent se manifester soit dans un seul organe, comme dans la polypose familiale juvénile, soit dans de multiples organes, tel que c'est le cas pour la sclérose tubéreuse de type 1 et de type 2.

Alors que pour les syndromes rares, les mécanismes moléculaires provoquant des malformations et des néoplasies ont été progressivement découverts, nos connaissances sont encore très lacunaires en ce qui concerne le rapport entre le carcinome testiculaire familial et les malformations urogénitales, ainsi que les tumeurs du système nerveux central et de multiples malformations à l'âge pédiatrique. Il semblerait que des dysplasies apparaissent plus fréquemment chez les frères et soeurs d'enfants atteints de certaines tumeurs.

Tumeurs pédiatriques en présence de prédisposition à des cancers qui se manifestent plus tard au courant de la vie :

Les symptômes de la polypose adénomateuse familiale (PAF) se manifestent cliniquement à partir de l'âge de 10 ans, en règle générale pendant l'adolescence. Toutefois, des hépatoblastomes ont été découverts chez des enfants issus de familles porteuses de PAF. Le risque d'hépatoblastome pour la descendance d'un patient atteint de PAF est en règle générale minime, à savoir en-dessous de 1%. Des tumeurs desmoïdes ont également été découvertes à l'âge pédiatrique. Des personnes atteintes d'une déficience de réparation mismatch, ce qui est une préposition au HNPCC (= "hereditary non-polyposis colorectal cancer") peuvent être atteintes de carcinome colo-rectaux déjà pendant l'adolescence. Très rarement, des enfant issus de familles atteintes du syndrome de multiples néoplasies endocriniennes (MEN2) qui à son tour est dû à des mutations de l'oncogène RET, développent un carcinome thyroïdien. Lorsque l'anamnèse familiale révèle des manifestations précoces, la prise en charge des parents en bonne santé doit en tenir compte.

La prédisposition au cancer au sens large du terme :

Les mécanismes, qui provoquent des néoplasies malignes, leur croissance, leur capacité d'invasion dans d'autres tissus ou la formation de métastases sont bien polymorphes. On n'est ainsi pas surpris de constater que les prédispositions les plus différentes peuvent soit provoquer, soit favoriser la carcinogenèse. Dès la conception, les mutations héréditaires peuvent perturber toutes les fonctions importantes de la cellule, à savoir le contrôle du cycle cellulaire, la transmission de signaux de la surface au noyau cellulaire et l'inverse, et les systèmes de stabilisation des chromosomes et de l'ARN. L'anémie de Fanconi, l'ataxie-télangiectase et le syndrome de Bloom se distinguent par une instabilité chromosomique et l'apparition fréquente de certaines néoplasies bien déterminées. (tableau 1). Les prédispositions qui entravent la capacité de réparation de dégâts spontanés ou induits de l'ARN ont un effet indirect sur la carcinogenèse. Elles favorisent l'apparition de mutations d'autres gènes dans les cellules somatiques, qui contrôlent la prolifération et différenciation cellulaire. Les faiblesses génétiquement induites du système de défense cellulaire compromettent non seulement la capacité de défense envers les oncogènes microbiologiques (que l'on suppose précisément être l'origine des leucémies) mais aussi par rapport aux cellules déjà dégénérées. La phagocytose, l'activation, la détoxification et l'élimination de carcinogènes d'origine externe sont catalysées par de nombreuses enzymes. Ainsi, le métabolisme des carcinogènes est également soumis à une influence génétique importante. Des prédispositions de l'enfant, mais également de sa mère peuvent, en anténatal, provoquer une maladie cancéreuse. Des cellules dispersées pendant le développement, ainsi que des tissus dysplasiques tels qu'ils se manifestent dans différentes maladies héréditaires, tendent également vers la dégénérescence.

Pour le syndrome de Klinefelter, des cellules gonadiques perdues dans le médiastin sont parfois à l'origine de tératomes. Des hépatomes post-cirrhotiques sont observés dans la tyrosinémie de type 1. Les troubles endocriniens peuvent favoriser la carcinogenèse surtout après la puberté. Jusqu'en 1995, 7000 gènes humains étaient décodés, et c'est sur 7000, dans 600 situations, une mutation peut être responsable chez son porteur de néoplasie soit fréquente, voire même obligatoire (Mulvihill, 1996).

Dépistage et conseil génétique pour les situations de prédisposition au cancer :
perspective médicale, préventive et éthique

Le but du dépistage de l'enfant porteur de prédisposition aux tumeurs est de les en protéger ou alors d'en faire le diagnostic à un moment, lors duquel ces tumeurs peuvent être traitées avec succès. De nombreux exemples tel que celui du rétinoblastome démontrent que des mesures médicales appropriées, non retardées, permettent de grands progrès tout pour l'espérance que pour la qualité de vie. En règle générale, l'ablation précoce de la néoplasie est la méthode du choix. D'autres méthodes de prévention et de thérapie, y compris la chimio-prévention, apparaissent à l'horizon.

L'anamnèse familiale soigneuse est un outil de dépistage de la disposition aux tumeurs qui est souvent négligée et sous- estimée. Comme il n'est guère possible de se souvenir à brève échéance de toute la parenté avec et sans néoplasie, il vaut la peine de demander aux parents d'établir un arbre généalogique, qui permettra d'identifier la parenté en bonne santé et les parents atteints de tumeurs. Les éléments qui devraient être recueillis pour chaque personne, mais au minimum pour la parenté de premier et de deuxième degré, sont résumés dans le tableau 2 : notre expérience démontre que les parents d'enfants atteints de cancer sont particulièrement performants dans leur recueil des données nécessaires pour une anamnèse familiale valable. Lorsque la suspicion de prédisposition au cancer est établie chez un enfant déjà malade, ou en raison de multiples néoplasies familiales ou encore de symptômes typiques, cela vaut la peine de l'investiguer, si possible, au moyen de tests de génétique moléculaire. Ceci permet de partir d'une base plus solide pour le suivi médical du malade et les renseignements à donner à sa famille. Bien plus difficile est la question de savoir quand, et si oui à quel moment la prédisposition aux tumeurs doit être recherchée chez un enfant en bonne santé. Selon les directives de l'académie suisse des sciences médicales, une exploration moléculaire génétique ne saurait être envisagée que si les résultats que l'on en tirera sont d'une importance pratique pour la santé du sujet index ou de ses proches parents. Lors de prédispositions, qui ne se manifestent qu'à l'âge adulte, on peut attendre sans désavantage, tel que c'est le cas pour les carcinomes du sein ou du côlon. Toutefois, il vaut la peine d'en parler la première fois pendant l'adolescence aux personnes à risque, si une prédisposition familiale existe. En règle générale, un médecin connaissant bien le sujet sera l'interlocuteur approprié. Pour la polypose adénomateuse familiale, une sigmoïdoscopie annuelle est recommandée à partir de l'âge de 10 à 11 ans. Une analyse moléculaire préalable du gène APC est sans doute utile, en particulier lorsque les adénomes se sont manifestés précocement chez d'autres membres de la famille.

Risques génétiques pour la prochaine génération, après chimio et radiothérapie :

De plus en plus, les enfants atteints de néoplasie peuvent être guéris et atteignent l'âge de procréer. Ils se font des soucis pour la santé de leurs enfants, puisque de nombreuses stratégies thérapeutiques peuvent être mutagènes et endommager le patrimoine génétique dans les gonades. Des malformations héréditaires ainsi que des maladies héréditaires n'ont pas été trouvées de manière plus fréquente que dans la population générale chez les descendants de 1198 personnes qui avaient bénéficié à l'âge pédiatrique des chimio- et radiothérapies pour tumeurs cérébrales et autres néoplasies. Cette étude confirme notre impression, conçue déjà depuis un certain temps, qu'une oncothérapie ne constitue pas un désavantage notable pour la descendance.

Conclusion :

L'importance pratique de la génétique moderne croît de plus en plus en pédiatrie et en médecine de l'adolescence. Ces connaissances doivent être intégrées dans la prise en charge des enfants atteints de cancer et dans les conseils donnés à leurs parents. La critique est sans doute pertinente, selon laquelle actuellement les potentialités du diagnostic de génétique moléculaire et de stratégie thérapeutique ne se développent pas de manière parallèle. Il faut cependant considérer qu'au moins en ce qui concerne le conseil génétique, de nombreuses lacunes ont pu être comblées. Particulièrement, les observations scientifiques concernant des tumeurs pédiatriques telles que le rétinoblastome ou le lymphome de Burkitt ont permis de bien mieux comprendre la carcinogenèse et le développement de néoplasies. Maintenant que surtout les prédispositions génétiques autosomales dominantes ont été décryptées, situations dans lesquelles jusqu'à 50% des consanguins développent sur plusieurs générations des néoplasies spécifiques, il s'agit de découvrir et d'explorer des prédispositions au cancer moins évidentes. En particulier, il s'agit de celles dont l'interaction avec l'environnement est importante. Les gènes qui en sont responsables suivent en général une hérédité mendélienne autosomale récessive. Ainsi, il s'agit de rechercher en particulier une consanguinité parentale et l'atteinte des frères et soeurs. Sans doute, c'est à nouveau la recherche systématique dans le domaine des néoplasies pédiatriques qui sera le plus rentable. A l'âge pédiatrique, les mécanismes pathogénétiques sont en principe plus faciles à investiguer, car ils sont beaucoup moins marqués par les propriétés acquises au courant de la vie. Toutefois, un progrès décisif ne sera obtenu que par une collaboration exemplaire entre pédiatres, oncologues, épidémiologistes, généticiens et scientifiques en recherche fondamentale. Les médecins en charge de néoplasies pédiatriques sont responsables, en particulier au moyen d'anamnèses familiales pertinentes, d'identifier les constellations relevantes pour la recherche fondamentale et pour identifier les collectifs de patients indispensables pour cette recherche.

Littérature :

A disposition chez l'auteur.

Adresse de l'auteur :

Prof. Dr med. Hansjakob Müller
Division de génétique médicale
Universitäts-Kinderspital beider Basel (UKBB),
4005 Basel
Tf : 061 685 64 33, Fax : 061 685 60 11
email : Hansjakob.Mueller@unibas.ch

Légende des illustrations :

Illustration 1 :
Risque et fréquence de différentes prédispositions au cancer (texte sur le graphique)

Illustration du no 2 : syndrome de Li-Fraumeni
Arbre généalogique typique d'une famille atteinte du syndrome de Li-Fraumeni :

BK = cancer du sein. OS = ostéosarcome. HT = tumeur cérébrale. LK = leucémie. WS = sarcome des parties molles. Chiffre = âge lors de l'apparition de la maladie. Flèche = personne indexe.

Illustration no 3 :
L'explication schématique du concept des deux "hits" selon Alfred G. Knudson pour l'explication du développement du rétinoblastome.

forme sporadique
Les mutations sur le gène du rétinoblastome sont nécessaires sur le chromosome paternel et maternel (pendant la période embryonnaire et foetale) pour éliminer sa fonction.

forme héréditaire La mutation du gène RB est déjà présente lors de la conception. Elle peut être transmise de manière héréditaire ou elle peut être apparue pendant la gametogenèse. Seulement le deuxième hit du gène RB est nécessaire, pour provoquer un rétinoblastome.

Tableau 1 : syndrome et néoplasies associés à une instabilité chromosomique

Tableau 2 : tumeurs familiales :

Renseignements personnels indispensables (voir aussi illustration 2).

Il faut, pour chaque personne, noter :

- date de naissance (à défaut, au minimum année de naissance)
- date de la dernière observation, ainsi que du décès.

Pour les maladies :

- diagnostic
- l'âge lors de la manifestation ou du diagnostic
- médecin-traitant, hôpital.

Remarque : les informations lacunaires ou non fiables doivent être identifiées en tant que telles.

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