Das "Chromosom 22q11 Deletion" Syndrom

Eine Uebersicht

Emanuela Valsangiacomo
Abteilung Kinderkardiologie, Kinderspital Zürich

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Einleitung

Das "Chromoson 22q11 Deletion" Syndrom ist ein häufiger genetischer Defekt mit einer Deletion (bzw. einer Gruppe nahgelegener Mikrodeletionen) auf dem Band 11 des langen Armes des Chromosoms 22. Diese Deletion ist die genetische Grundlage bei der Mehrzahl der Patienten mit einem Di George Syndrom (DGS), einem velocardiofacialen Syndrom (VCFS) oder einem conotruncal anomaly face Syndrom dar. Das Krankheitsbild weist allerdings ein weit breiteres Spektrum von phänotypischen Anomalien auf. Die wichtigsten Befunde dabei sind congenitale Herzfehler, Gesichtsdysmorphien, Gaumenanomalien und psychomotorischer sowie sprachlicher Entwicklungsrückstand.

Der Ausdruck CATCH 22 (Cardiac anomaly, Abnormal face, Thymus hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcaemia, 22 chromosome) stellt eine mnemotechnische Hilfe für die Kardinalsymptome des "Chromosom 22q11 Deletion" Syndroms dar, wird aber dem komplexen klinischen Erscheinungsbild nicht gerecht. Zudem ist die Bezeichnung CATCH 22 wegen des gleichnamigen englischen Romans [1] negativ behaftet, was die Akzeptanz und Verarbeitung der Diagnose durch die betroffenen Familien unnötigerweise erschweren kann.

Die frühzeitige Erkennung dieses Krankheitsbildes ist wichtig [2]; die möglichen Komplikationen können so verhütet oder zumindest rechtzeitig behandelt werden, zudem kann den Patienten und deren Familien die notwendige medizinische und psychologische Unterstützung begleitend angeboten werden[3]. Der Allgemeinpädiater sollte dabei eine zentrale Rolle in der Beratung, Koordination der medizinischen Massnahmen und in der langjährigen Betreuung übernehmen.

Historisches

Di George beschrieb 1965 als erster die Assoziation zwischen Thymushypoplasie, T-zell vermittelter Immunschwäche, congenitalem Hypoparathyreoidismus mit Hypocalcaemie und leichten Gesichtsdysmorphien. Jahre später wurden auch Herzfehler dem Di George Syndrom zugeteilt [4].

Die Gruppe von Sphrintzen beschrieb 1978 das velocardiofaciale Syndrom mit charakteristischen Gesichtsdysmorphien, angeborenen Herzfehlern, Gaumenspalte und Lernschwierigkeiten [5]. Der Nachweis einer Deletion auf dem kurzem Arm des Chromosom 22 bei einem Patienten mit Di George Syndrom gelang 1981, der erste Schritt zur Identifikation einer möglichen molekularen Ursache für das DGS [4]. Mit neuen cytogenetischen Techniken konnten später andere Microdeletionen am gleichen Locus nachgewiesen werden. Der Zusammenhang zwischen Deletion 22q11 und VCFS sowie conotruncal anomaly face Syndrom wurde damit auch belegt (siehe Tab.1). Die Evaluation immer grösserer Patientengruppen zeigte schliesslich die Heterogenität dieses Krankheitsbildes, und es folgte die zunehmend genaue Beschreibung der häufigsten Merkmale, wie z.B. conotruncaler Defekte als typisch assoziierte Herzfehler [6,7] .

Genetik und Pathogenese

Die genetische Basis dieses Syndroms ist eine Deletion auf dem Band 11 des langen Arms des Chromosom 22. Trotz intensiver Forschung ist die Identifikation eines Gens, welches allein für das Krankheitsbild verantwortlich wäre, noch nicht gelungen. Die Deletion kann durch mehrere Mikrodeletionen zusammengesetzt sein; ihre Breite ist damit variabel, scheint aber keinen Zusammenhang mit dem Schweregrad der klinischen Symptomatik zu haben [3].

Die aktuelle Methode der Wahl zum Nachweis der Deletion ist die " fluorescence in situ hybridisation" (FISH). Durch eine Markierung der Chromosomen in der Metaphase (Di George Chromosome Region Probe (D22S75), Kontrollprobe (D22S39)) enstehen fluoreszierende Signale auf beiden Chromatiden jedes Chromosoms; eine Deletion lässt sich nachweisen, sobald eines der beiden Signale für die Di George Region fehlt (Sensitivität 70-90%) [3].

Die Inzidenz der Deletion 22q11 beträgt 1/5000 Geburten, bzw. 5% aller Neugeborenen mit einem Herzvitium weisen die Deletion 22q11 auf [8]. Damit ist Sie nach der Trisomie 21 die zweithäufigste bekannte genetische Ursache für einen angeborenen Herzfehler. Die Mehrzahl der Deletionen 22q11 entstehen de novo. Eine familiäre Form zeigt sich bei 8-28% der Patienten [6]. Die Vererbung ist dabei autosomal dominant (50% Wiederholungsrisiko). Ein sicherer Zusammenhang zwischen familiäre Form und Phänotyp konnte bis anhin nicht nachgewiesen werden [9].

Die Migration von Neuralleistenzellen in die Schlundregion ist ein zentraler Prozess in der Pathogenese und Embryogenese dieses Krankheitsbildes [10]. In der 4. Gestations-woche wandern Neuralleistenzellen in die dritten und vierten Schlundbögen; aus diesem Gewebe entstehen in der weiteren Entwicklung die cardiale conotruncale Region, der Thymus und die Parathyroidea. (Abb.1). Wird diese Migration im Tierexperiment verhindert, so sind Herzdefekte sowie Funktionsstörungen des Thymus und der Parathyroidea die Folge [10].

Abbildung 1 : Pathogenese und Embryogenese der "Chromosom 22q11 Deletion" Syndrom

Klinik

Das phänotypische Spetktrum der Deletion 22q11 ist sehr breit: 180 verschiedene klinische Erscheinungsbilder sind beschrieben.

Herzfehler, ORL Anomalien, Gesichtsdysmorphien und psychomotorischer Entwicklungsrückstand sind die am häufigsten vorkommenden klinischen Symptome [3].

o "Conotruncale Defekte" sind die klassischen mit dieser Deletion assozierten Herzfehler: darunter versteht man Defekte des rechten oder linken Aussflusstraktes sowie der grossen Arterien. Gehäuft sind dabei unterbrochener Aortenbogen (Typ B), Truncus arteriosus communis, Fallot'sche Tetralogie, Ventrikelseptumdefekte (VSD) assoziert mit anderen Anomalien, double outlet right ventricle und Pulmonalatresie mit VSD zu finden (siehe Tab.2). Vasculäre Anomalien wie rechtsseitiger Aortenbogen oder Arteria lusoria deuten zusätzlich auf das Vorliegen einer Deletion 22q11 hin (z.B. bei der Fallot'sche Tetralogie) [7,9].

o Missbildungen oder Funktionsstörungen im ORL Bereich kommen in 50% [6] bis 85% [3] der Fälle vor. Eine Insuffizienz des velopharyngealen Apparates ist die häufigste beschriebene Störung [6]. Diese äussert sich im Säuglingsalter in Form von Trink-schwierigkeiten, Schluckstörungen oder sogar gastroösophagealem Reflux bzw. als Schlaf-Apnoe Syndrom (bis zu 50%) [3]. Als Folge einer velopharyngealen Insuffizienz zeigen ältere Kindern eine typisch näselnde Sprache, rezidivierende Mittelohr-entzündungen, einhergehend in einem Drittel der Fälle mit einer Gehörverminderung [6] und einer Sprachentwicklungsstörung.

Obwohl eine Gaumenspalte bis in über 85% der Patienten mit velocardiofacialem Syndrom vorkommt lässt sich diese nur in 14% aller Patienten mit der Deletion 22q11 nachweisen. Dabei ist zu erwähnen, dass ein Drittel der Gaumenspalten sich offen, ein Drittel submucös präsentieren und ein Drittel nicht erkennbar ist (velopharyngeale Insuffizienz) [5].

o Die charakteristischen Dysmorphiezeichen lassen sich im Neugeborenen- und Säuglingsalter noch schwer erkennen. Die Patienten zeigen typischerweise ein langes schmales Gesicht mit prominenter Nase und breiter kantiger Nasenwurzel. Der Mund ist klein und wird im Säuglingsalter meistens halboffen gehalten, das Philtrum ist lang und schmal, eine Retrognathie kann vorhanden sein. Aeussere Ohranomalien sind ebenfalls beschrieben (siehe Abb.2 ). Die Finger können lang und schlank sein, häufig überdehnbar. 35-40% der Patienten zeigen eine Gedeihstörung und bleiben kleinwüchsig [3, 6].

Abbildung 2 : Patient mit typischen Gesichtsdysmorphien und Pulmonalatresie

o Die Mehrheit der Patienten mit einer Deletion 22q11 weisen einen psychomotorischen oder sprachlichen Entwicklungsrückstand sowie Lernstörungen auf. Die genaue Zahlen differieren diesbezüglich je nach Patientengruppe und Autor. Die europäische Studie von Ryan et al.[6] fand bei über 30% der Patienten eine normale Entwicklung, bei 30% einen leichten, bei 18% einen mittelschweren bis schweren Entwicklungsrückstand.

Im Säuglingsalter stehen eine generalisierte Muskelhypotonie und eine verzögerte motorische Entwicklung im Vordergrund, später sind eine Sprachentwicklungsstörung und Lernstörungen (vorwiegend im abstraktem Denken und im Rechnen) festzustellen. 9% der Jugendlichen zeigen Verhaltensstörungen, während bis zu 20% der Erwachsenen eine Psychose (häufig eine chronische paranoide Schizophrenie) entwickeln. Im allgemein führen die Leistungsschwächen und die psychologische Eigenart dieser Patienten zu Verhaltensstörungen und zu einer sozialen Isolation [6].

o Die Häufigkeit eines Immundefektes ist unklar. Die T-Zell vermittelte Immunität sowie die Immunantwort auf Antigenstimulation sind dabei hauptsächlich betroffen. Befallene Kindern leiden unter rezidivierenden Infekten unterschiedlichen Schweregrades.

o Eine Hypocalcaemie wird in bis zu 60% der Patienten (vorwiegend im Neugeborenen- oder Säuglingsalter) beschrieben, sie äussert sich in 40% der Fälle als Krampfanfall. Es handelt sich dabei meistens um ein transitorisches Problem und die Patienten brauchen später selten eine Calcium Substitution [6].

Tabelle 3 zeigt eine Uebersicht aller Probleme assoziiert mit der Deletion 22q11.

Tabelle 3 : Klinische Befunde assoziert mit der Deletion 22q11

Empfehlungen für den klinischen Alltag

Bei der Mehrzahl der Patienten wird die Diagnose "Chromosom 22q11 Deletion" Syndrom sekundär nach Entdeckung eines Herzfehlers gestellt. Obwohl das Grundleiden und die intensivmedizinischen Massnahmen am Anfang vordergründig sind, sollten im späteren Verlauf weitere Untersuchungen durchgeführt werden, um andere, weniger spektakuläre, aber nicht weniger wichtige Probleme zu erfassen (siehe Tab.3).

Dazu gehören ein ORL Konsilium zur Beurteilung des Gaumens und der velopharyngealer Funktion sowie regelmässige Gehörprüfungen. Otitiden sollten aggressiv behandelt werden.

Eine genetische Beratung der Eltern und später der Patienten selber ist für die weitere Familienplanung unabdingbar. Die fachspezifische Beurteilung der psychomotorischen Entwicklung sowie, nach der Einschulung, eine detaillierte Anamnese bezüglich Lern- oder Verhaltensstörungen sind wertvoll für die frühzeitige Einleitung geeigneter Massnahmen (Physiotherapie, Logopaedie, Einführungsklasse, Sondereinschulung, psychologische Betreuung, etc.). Eine immunologische Kontrolle aller Kindern mit der Deletion 22q11 (bei Neugeborenen sogar bereits bei Verdacht auf Deletion 22q11) ist empfehlenswert. Dabei sind eine Lymphocytentypisierung (FACS) und ein Proliferationstest auf Mitogene und Antigene zu veranlassen; diese Kontrollen sowie der Antikörpertiter sollen auch bei beendeter Grundimmunisierung wiederholt werden.

Bei pathologischen oder grenzwertigen Befunden (CD4 Zellzahl, Proliferation auf Mitogene) wird eine prophylaktische Antibiose (Bactrim und Penicillin) empfohlen. Transfusionen sollten ausschliesslich mit bestrahlten Blutprodukten verabreicht werden, nur Totimpfstoffe dürfen verwendet werden. Die Konsultation eines Immunologen für die Beratung und Nachbetreuung pathologischer Fälle ist empfehlenswert.

Zusammenfassung

Eine Deletion 22q11 findet sich häufig bei Patienten mit angeborenen Herzfehlern (typischerweise conotruncalen Defekten). Sie ist die genetische Grundlage nicht nur vom Di George Syndrom und vom velocardiofacialen Syndrom, sondern auch von zahlreichen und vielseitigen anderen Phänotypen.

Neben den bekannten Herzfehlern, den ORL-Anomalien, dem psychomotorischen Entwicklungsrückstand und den charakteristischen Dysmorphiezeichen können diese Patienten eine ganze Reihe anderer klinischer Pathologien aufweisen. Ist die Diagnose "Chromosom 22q11 Deletion" Syndrom einmal gestellt, so gilt es, die Patienten kontinuierlich und engmaschig zu kontrollieren und zu führen. Die Vielfalt der möglichen (z.T.chronischen) Probleme und Komplikationen fordert eine ganzheitliche und langjährige Betreuung. Dabei soll sich nicht nur der Kinderkardiologe, der Genetiker, oder der Immunologe, sondern in erster Linie der Allgemeinpädiater angesprochen fühlen; dieser kann nämlich am besten die ganzheitliche Betreuung, Beratung sowie psychologische Unterstützung dem Patienten und seiner Familie anbieten. Mit dem frühzeitigen Einsatz notwendiger Massnahmen kann die Entwicklung dieser Kindern entscheidend gefördert werden. Das Screening für den cytogenetischen Nachweis einer Deletion 22q11 ist bei Kindern mit typischen Herzfehlern empfehlenswert [2, 9].

Ein letzter und ungelöster Aspekt ist die ethische Bedeutung einer solchen Diagnose: seitdem eine pränatale Diagnose möglich ist [11] und sogar bei vorliegenden Missbildungen angestrebt wird, kann das Vorliegen oder Fehlen der Deletion 22q11 als entscheidendes Argument für eine Austragung oder Beendigung der Schwangerschaft verwendet werden.

Bibliographie

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