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Fallbeschreibung:
Erica ist ein 7-monatiges, gesundes Mädchen, das
bis anhin, abgesehen von einer Frucht-Beikost, gestillt wurde. Beim Wechsel
auf ein adaptiertes Kuhmilchpräparat treten zunehmend Wesensveränderung
(mudrig, weinen), Schlafumkehr und Tremor auf, was zur Hospitalisation
führt.
Kommentar:
Antwort 1
Die Symptome einer angeborenen Fruktoseintoleranz (AFI)
machen sich 15-90' nach Einnahme von fruktose-, saccharose- (= Tafelzucker)
oder sorbitolhaltigen Nahrungsmitteln bemerkbar, in Form von gastro-intestinalem
Missbehagen und Erbrechen, Bauchschmerzen, Blässe, Zittern, Lethargie,
bis zu Krämpfen. Solange das Kind ausschliesslich gestillt wird oder
eine saccharosefreie Säuglingsnahrung erhält, ist es absolut
symptomfrei (die in der Schweiz verkauften Anfangsmilchen enthalten keine
Saccharose, hingegen enthalten mehrere Folgemilchen Fruktose oder Saccharose).
Die Symptome treten beim Säugling beim Einführen der Beikost
mit fruktosehaltigen Nahrungsmitteln wie Früchte, gewisse Gemüse,
Honig sowie Tafelzucker enthaltenden Nahrungsmittel auf. Die Mehrzahl
der von einer AFI betroffenen Kinder entwickeln sehr rasch eine spontane
Abneigung gegen Fruktose. Die Krankheit macht sich deshalb bei Kindern
bemerkbar, deren Eltern diese Abneigung nicht respektieren. Wenn die Intoxikation
chronisch wird, beobachtet man einen Knick der Gewichts- und Wachstumskurve,
Zeichen einer Lebertoxizität: Hepatomegalie, Ikterus, Gerinnungsstörung,
Oedeme, Aszites, und eine proximale Tubulopathie. In der Literatur sind
mehrere iatrogene Todesfälle infolge Sorbitol-Infusion bei Patienten
mit einer AFI beschrieben worden, weshalb die Verabreichung von Sorbitol
weitgehend verlassen wurde. Bei Verdacht auf AFI muss unmittelbar eine
strikte fruktosefreie Kost eingeführt werden, was die Symptome innert
weniger Tage zum Verschwinden bringt, mit Ausnahme einer geringen Hepatomegalie.
Die endgültige Diagnose beruht auf dem Nachweis der Mutationen im
Gen der Fruktose-1P Aldolase oder durch enzymatische Untersuchung einer
Leberbiopsie. Die Ausschluss-Ernährung muss lebenslang fortgeführt
werden. Im "Fall Erica" ist eine AFI unwahrscheinlich, da
sie keinerlei Symptome zeigte, obwohl sie schon vor dem Abstillen regelmässig
Früchte genoss; Reizbarkeit und Schlafstörungen stehen bei AFI
nicht im Vordergrund, man beobachtet eher Brechreiz, Erbrechen und Ernährungsstörungen.
In den biochemischen Notfalluntersuchungen würde man bei einer akuten
Fruktoseintoxikation eine Hypoglykämie, eine Azidose und reduzierende
Substanzen im Urin erwarten, bei einer chronischen Intoxikation könnte
man Proteinurie, Glukosurie, Anämie und/oder Thrombozytopenie beobachten.
Antworten 2-4
Der Uebergang von Muttermilch zu einer künstlichen
Säuglingsernährung stellt eine wichtige diätetische Aenderung
dar. Die Muttermilch enthält 1.1 g Proteine pro 100 ml, während
die meisten künstlich hergestellten Säuglingspräparate
zwischen 1.9 und 2.6 g Proteine/100 ml enthalten, handle es sich nun um
Kuhmilch- oder um Sojapräparate. Für ein 7-monatiges, 7 kg schweres
Kind, welches täglich 800 ml Milch trinkt, geht so die Eiweisszufuhr
von 1.25 g/kg/d bei Muttermilch (zwischen 1 und 1.3 g/kg/d je nach
Appetit des Kindes) auf eine Zufuhr von 2 bis 3 g/kg/d bei künstlicher
Milch (je nach Appetit des Kindes und Qualität der Säuglingsmilch)
über. Eine metabolische Dekompensation welche beim Abstillen auftritt,
weist in erster Linie auf eine die Aminosäuren betreffende Stoffwechselstörung
hin.
Man kann sich die Zellmaschinerie des Intermediär-Stoffwechsels wie
eine industrielle Montagekette vorstellen, welche die Nahrungsmittel in
Energie und Baumateriel für die Zelle zerlegt und umbaut: jede Etappe
der Kette wird durch ein oder mehrere Enzyme vollzogen.
Physiologisch gesehen ist die Arbeitskapazität der Enzyme überdimensioniert,
und diese sind fähig, eine vemehrte Beanspruchung wie es die künstlicheVerdoppelung
der Eiweisszufuhr darstellt, zu bewältigen. Wenn hingegen die Aktivität
eines Enzyms der Kette vermindert ist, reichern sich die diesem Enzym
vorangehenden Intermediärstoffwechselprodukte an und verursachen
so Vergiftungszeichen. Wenn die Enzymaktivität praktisch null ist,
manifestiert sich die Krankheit schon in der Neugeborenenperiode. Wenn
eine Restaktivität besteht, treten die Symptome erst nach Monaten
oder Jahren auf, entweder akut durch Ueberlastung an exogenen (Ernährung)
oder endogenen Eiweissen (katabolische Zustände wie verlängertes
Fasten, interkurrente Infektionen, chirurgische Eingriffe, postpartale
Uterusinvolution) oder chronisch.
Im Aminosäurenstoffwechsel wurden mehrere Dutzend
Enzymmängel gefunden. Unter ihnen beginnen 2 grosse Gruppen typischerweise
mit den Zeichen einer akuten Toxizität mit vorwiegend neurologischen
Symptomen, wie im Fall von Erica beschrieben: die Störungen des Harnstoffzyklus
und die organischen Azidämien.
Die Enzyme des Harnstoffzyklus, 6 an der Zahl, dienen dem Abbau des aus
dem Leberkatabolismus der Aminosäuren stammenden Ammoniums (NH4+),
durch Umformung in Harnstoff, der durch die Nieren ausgeschieden wird.
Die Störungen des Harnstoffzyklus können
in jedem Alter auftreten, mit 3 bevorzugten Altersgruppen: 1) die Neugeborenenperiode,
2) zwischen 6 und 12 Monaten, begünstigt durch das Abstillen und
das Auftreten der ersten interkurrenten Infektionen im Zusammenhang mit
dem Abfall der mütterlichen Antikörper und 3) die Pubertät.
Das klinische Erscheinungsbild der verschiedenen Krankheiten des Harnstoffzyklus
ist sehr ähnlich, mit Ausnahme des Arginasemangels, dessen erstes
Zeichen eine spastische Diplegie ist.
Das typische neonatale Erscheinungsbild der übrigen 5 Enzymmängel
(N-acetylglutamat-synthase (NAGS), Carbamyl-synthase(CPS1), Ornithin-transcarbamylase
(OTC), Arginosuccinat-synthase (ASS) und Arginosuccinat-lyase (ASL)) ist
dasjenige eines normalen Termingeborenen, welches innert 24-96 Stunden
schlecht trinkt, erbricht, reizbar, lethargisch wird und oft eine Polypnoe
aufweist, was meist einen septischen Zustand vermuten lässt. Der
neurologische Zustand verschlechtert sich rasch: Störungen des Tonus,
Verlust der Reflexe, Apnoen, Krämpfe. Es werden auch Störungen
des autonomen Nervensytems beobachtet (vasomotorische Instabilität,
Hypothermie). Die Sterblichkeit ist bei der neonatalen Form extrem hoch;
die Mehrzahl der Ueberlebenden weist hochgradige neurologische Störungen
auf.
Beim älteren Säugling, beim Kind, Jugendlichen
oder Erwachsenen sind die Zeichen im allgemeinen weniger akut und
vielfältiger, mit 3 Erscheinungsformen: 1) neurologisch, in
Form einer chronischen Enzephalopathie: Entwicklungsrückstand, Epilepsie
und/oder rekurrent auftretenden Symptome eine akuten Enzephalopathie:
Kopfschmerzen, Lethargie, Koma, fokale Ausfälle; 2) gastro-intestinal
+/-lebertoxisch: Anorexie (vor allem Widerwillen gegenüber eiweissreichen
Nahrungsmitteln) welche zu einem Wachstumsrückstand führt, Bauchschmerzen,
akutem oder chronischem Erbrechen, Hepatomegalie und rekurrierende Hepatolyse;
3) psychiatrische, mit Verhaltensänderungen, Halluzinationen.
Die wichtigsten Hinweise auf eine Pathologie des Harnstoffzyklus
in den biochemischen Notfalluntersuchungen sind die Hyperammonämie
und die respiratorische Alkalose (zentrale Stimulation des Atemzentrums
durch das Ammonium). Blutbild und und Blutglukose tragen zur Diagnose
nichts bei. Die Bestimmung der Aminosäuren und der Orotsäure
im Urin helfen die Enzymstörung, welche dann durch die Enzymbestimmung
bestätigt werden kann, genauer zu lokalisieren. Die langfristige
Behandlung besteht in einer lebenslangen, kontrollierten, eiweissarmen
Diät, einer Ammonium-Entgiftung durch Verabreichung von Natriumbenzoat
oder Phenylbutirat sowie Arginin- und Citrullinsubstitution. Die Laborwerte
der Fallvorstellung "Erica" zeigen eine relativ bescheidene
Hyperammonämie ohne Veränderung der Blutglukose und Fehlen von
Ketonkörpern. Im Zusammenhang mit der klinischen Beschreibung eine
Störung des Harnstoffzyklus mit verzögertem Auftreten (Störung
eines der 5 oben erwähnten Enzyme mit Residualaktivität).
Die zweite Gruppe von Enzymdefekten, die den Eiweissstoffwechsel
betreffen und Symptome einer akuten Enzephalopathie zeigen, ist jene der
organischen Azidämien, deren wichtigste sind: die Methylmalonsäure-Azidämie
(MMA, Methylmalonyl-CoA Mutasemangel), die Propionsäure-Azidämie
(PA, Propionyl-CoA Carboxylasemangel) und die Isovaleriansäure-Azidämie
(IVA, Isovaleryl-CoA Dehydrogenasemangel ); die Symptome dieser 3 Krankheitenn
sind durch die toxische Wirkung der Abbaumetaboliten von Leucin (IVA),
der Aminosäuren Isoleucin, Valin, Methionin und Threonin (MMA+PA)
bedingt. Ihre Toxizität ist teilweise auf die sekundäre Blockierung
anderer metabolischer Wege bedingt. Die Ahornsirup-Krankheit (MSUD, Verzweigtketten
Decarboxylasemangel, Leucinose) betrifft ein dem Abbau der 3 verzweigten
Aminosäuren (Leucin, Isoleucin, Valin) gemeinsames Enzym; das klinische
Erscheinungsbild ist den organischen Azidämien ähnlich, jedoch
mit verschiedenen biochemischen Merkmalen.
Wichtigste Hinweise in der biochemischen Notfalluntersuchung:
Ketoazidose, erhöhter "anion gap", Hyperammonämie,
Hypo-, Normo- oder Hyperglykämie, Dehydratationszeichen und Veränderungen
des Blutbildes (v.a. Thrombozytopenie und Leukopenie). Beim
MSUD findet man weder Azidose noch Ketose, manchmal eine Hypoglykämie;
der Urinsuchtest mit Dinitrophenylhydrazin (DNPH) ist stark positiv. Die
Diagnose einer MSUD wird bestätigt durch Aminosäurenbestimmung
im Blut. Die Diagnose der organischen Azidämien beruht auf der Chromatographie
der Urinaminosäuren und dem Acylcarnitinprofil. Die Laboruntersuchungen
im Fall "Erica" zeigen keine Ketonkörper, was gegen eine
organischen Azidämien spricht. Der normale "anion gap"
von 14 mmol/l spricht ebenfalls gegen eine organischen Azidämien
.
Wie bei den Störungen des Harnstoffzyklus, gibt
es bei den organischen Azidämien: neonatale Formen, intermittierend
akute Formen mit verspätetem Beginn sowie chronisch progressive Formen.
Die akuten Erscheinungsbilder sind 1.) neurologisch ( wiederholt
auftretende lethargische Zustände, Koma, Ataxie, gelegentlich Hemiplegie,
eine Enzephalitis oder intracranialer Tumor); 2.) lebertoxisch
(Reye-Syndrom mit Koma, Hirnoedem, Hepatomegalie, Leberfunktionsstörung,
Hyperammonämie); 3.) schwere hämatologische (Neutropenie,
Thromozytopenie, Anämie) und immunologische Erscheinungsbilder
(wiederholte Infektionen) zusammen mit einem ketoazidotischen Koma. Die
chronischen Erscheinungsbilder sind vor allem Ernährungsschwierigkeiten
(anfänglich: Anorexie, ungenügende Gewichtszunahme, Osteoporose;
später: ketotisches Erbrechen) und neurologisch (Hypotonie,
Muskelschwäche, Entwicklungsrückstand, Krämpfe; diese relativ
wenig spezifischen klinischen Symptome stellen jedoch selten die einzigen
Hinweise dar). Die langfristige Behandlung beruht auf einer lebenslänglichen,
kontrollierten, eiweissarmen Diät mit Aminosäurenanreicherung,
Karnitinsubstitution und Darmantibiotika.
Dr Ilse Kern
Département de pédiatrie, unité métabolique
Hôpital des Enfants
rue Willy-Donzé 6
1211 Genève 14
(Übersetzung : Cornelia Heller, Meilen)
Literatur
J.Fernandes, J.M.Saudubray, G.van den Berghe : Inborn
Metabolic Diseases, 3rd ed. Springer 2000
www.orpha.net (site en français), www.aps-med.de
(site en allemand)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim (base
de données génétique)
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