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Présentation du cas:
Erica est une fille de 7 mois qui a été
nourrie jusque il y a peu de temps au lait maternel et des compotes de
fruits. Juste après l'introduction d'un lait adapté on constate
l'apparition d'un changement de comportement, d'une irritabilité,
d'une inversion du rythme nycthéméral et des tremblements.
Elle est envoyée à l'hôpital.
Commentaire:
Réponse 1
Les symptômes d'une intolérance héréditaire
au fructose (HIF) se manifestent dans les 15-90' après l'ingestion
d'aliments contenant du fructose, saccharose (= sucre de table) ou sorbitol,
sous forme d'inconfort gastro-intestinal et d'hypoglycémie. L'ingestion
de quantités plus importantes provoque nausées, vomissements,
douleurs abdominales, pâleur, tremblements, léthargie, voire
des convulsions. Tant que l'enfant est exclusivement allaité ou
reçoit une préparation pour nourrisson exempte de saccharose,
il est totalement asymptomatique (les préparations pour 1er âge
vendues en Suisse ne contiennent pas de saccharose ; en revanche, plusieurs
laits de suite contiennent du fructose ou du saccharose). Les symptômes
apparaissent chez le nourrisson lors de la diversification de l'alimentation
avec l'introduction de fructose alimentaire sous forme de fruits, certains
légumes, miel, ainsi que de tout aliment contenant du sucre de
table. La plupart des enfants atteints d'HIF développent très
rapidement une aversion spontanée pour le fructose. La maladie
s'observe donc chez les enfants dont les parents ne respectent pas l'aversion.
Si l'intoxication devient chronique, on observe une cassure de la courbe
staturo-pondérale, des signes de toxicité hépatique
: hépatomégalie, ictère, coagulopathie, oedèmes,
ascite et une tubulopathie proximale. Plusieurs cas de décès
iatrogènes par perfusion de sorbitol chez des patients avec HIF
sont rapportés dans la littérature, l'administration de
sorbitol a de ce fait été largement abandonnée. En
cas de suspicion d'HIF, il faut débuter de suite un régime
d'éviction strict du fructose, sous lequel les symptômes
disparaissent en quelques jours, à l'exception d'une légère
hépatomégalie. Le diagnostic définitif repose sur
la mise en évidence des mutations dans le gène de la fructose-1P
aldolase ou par dosage enzymatique sur biopsie hépatique. Le traitement
d'éviction doit être poursuivi à vie. Dans le "
cas clinique d'Erica ", une HIF est improbable, étant donné
qu'elle n'a manifesté aucun symptôme en consommant régulièrement
des fruits avant le sevrage ; l'irritabilité et les troubles du
sommeil ne sont pas au 1er plan lors d'HIF, on observe plutôt des
nausées, vomissements et des problèmes d'alimentation. Dans
le bilan biochimique de base, on s'attendrait lors d'intoxication aiguë
au fructose à une hypoglycémie, une acidose et des corps
réducteurs dans les urines, en cas d'intoxication chronique, on
pourrait observer : protéinurie, glycosurie, anémie et/ou
thrombocytopénie.
Réponses 2-4
Le passage d'une alimentation à base de lait maternel
à une préparation pour nourrisson représente un changement
diététique important. Le lait maternel contient 1.1 g
de protéines pour 100 ml, alors que la plupart des préparations
pour nourrissons contiennent entre 1.9 et 2.6 g de protéines/100
ml, qu'elles soient à base de lait de vache ou de soja. Pour un
enfant de 7 mois, 7 kg, consommant 800 ml de lait par jour, l'apport
protéique passe ainsi de 1.25 g/kg/j sous lait maternel
(entre 1 et 1.3 g/kg/j selon l'appétit de l'enfant) à un
apport entre 2 et 3 g/kg/j sous lait artificiel (selon l'appétit
de l'enfant et le type de préparation pour nourrisson). Une décompensation
métabolique survenant lors du sevrage oriente donc en priorité
vers une pathologie touchant le métabolisme des acides aminés.
On peut se représenter la machinerie cellulaire du métabolisme
intermédiaire comme une chaîne de montage industrielle qui
dégrade et transforme les nutriments en énergie et en matériaux
de construction pour la cellule: chaque étape de la chaîne
est effectuée par une ou plusieurs enzymes. Physiologiquement,
la capacité de travail des enzymes est surdimensionnée et
elles sont capables de faire face à une charge accrue telle qu'un
doublement artificiel de l'apport en protéines. Si par contre l'activité
d'une enzyme de la chaîne est diminuée, des produits du métabolisme
intermédiaire se situant en amont de l'enzyme déficiente
s'accumulent, provoquant des signes d'intoxication. Lorsque l'activité
enzymatique est quasi nulle, la maladie se manifeste dès la période
néonatale. Quand persiste une activité résiduelle,
les symptômes se manifestent après plusieurs mois ou années,
soit aigus à l'occasion d'une surcharge en protéines exogènes
(alimentation) ou endogènes (états catabolique tels que
: jeûne prolongé, infection intercurrente, intervention chirurgicale,
involution de l'utérus du post-partum), soit de manière
chronique.
Plusieurs dizaines de déficits enzymatiques ont été
répertoriés dans le métabolisme des acides aminés.
Parmi eux, 2 grands groupes se présentent typiquement avec des
signes de toxicité aiguë à prédominance neurologique
tels que décrits dans le cas d'Erica: les pathologies du cycle
de l'urée et les aciduries organiques.
Les enzymes du " cycle de l'urée ", au nombre de 6, servent
à détoxiquer l'ammonium (NH4+) issu du catabolisme hépatique
des acides aminés, en le transformant en urée, éliminée
par le rein.
Les pathologies du cycle de l'urée
peuvent se manifester à tout âge, avec 3 pics de survenue
préférentielle: 1) dans la période néonatale,
2) entre 6 et 12 mois, favorisées par le sevrage et la survenue
des premières infections intercurrentes liées à la
baisse des anticorps maternels et 3) à la puberté. La présentation
clinique des différentes maladies du cycle de l'urée est
assez similaire, à l'exception du déficit en arginase, dont
le premier signe est une diplégie spastique.
La présentation néonatale typique des 5 autres déficits
(N-acetylglutamate synthase (NAGS), carbamyl-synthase (CPS1), ornithine
transcarbamylase (OTC), arginosuccinate synthase (ASS) et arginosuccinate
lyase (ASL)) est celle d'un nouveau-né à terme normal, qui
en moins de 24-96 h tête mal, vomit, devient irritable, léthargique,
souvent polypnéique, ce qui fait généralement suspecter
un état septique. Il se détériore rapidement sur
le plan neurologique : anomalies de tonus, perte des réflexes,
apnées, convulsions. Des atteintes du système autonome (instabilité
vasomotrice, hypothermie) sont observées. La mortalité dans
les présentations néonatales est extrêmement élevée
; la majorité des survivants présente des séquelles
neurologiques majeures.
Chez le nourrisson plus âgé, l'enfant,
l'adolescent ou l'adulte, les signes sont généralement
moins aigus et plus variables avec 3 formes de présentations :
1) neurologique sous forme d'encéphalopathie chronique :
retard mental, épilepsie et/ou manifestations récurrentes
d'encéphalopathie aiguë : céphalées, léthargie,
coma, déficits focalisés ; 2) gastro-intestinale
+/- hépatique : anorexie (en particulier dégoût pour
les aliments riches en protéines) aboutissant à un retard
de croissance, douleurs abdominales, vomissements aigus ou chroniques,
hépatomégalie et hépatolyse récurrente ; 3)
psychiatrique avec changements du comportement, hallucinations.
Dans le bilan biochimique de base, les principaux
signes d'appel d'une pathologie du cycle de l'urée sont l'hyperammoniémie
et l'alcalose respiratoire (stimulation centrale du centre de la
respiration par l'ammonium). La formule sanguine et la glycémie
sont non contributives. Le dosage des acides aminés et de l'acide
orotique urinaire servent à préciser l'atteinte enzymatique
qui sera ultérieurement confirmée par un dosage enzymatique.
Le traitement à long terme repose sur un régime contrôlé
pauvre en protéines poursuivi à vie, la détoxication
de l'ammonium par l'administration de benzoate de sodium ou de phénylbutyrate
et la substitution en arginine ou citrulline. Le bilan du cas clinique
" Erica " montre une hyperammoniémie relativement modeste,
sans altération de la glycémie et l'absence de corps cétoniques.
Dans le contexte clinique décrit, il évoque un trouble du
cycle de l'urée à manifestation retardée (touchant
une des 5 enzymes décrites ci-dessus avec une activité résiduelle).
Le 2ème groupe de déficits enzymatiques
touchant le métabolisme des protéines et se manifestant
par des symptômes d'encéphalopathie aiguë est celui
des aciduries organiques, dont les principales sont: l'acidurie
méthylmalonique (MMA, déficit en methylmalonyl-CoA mutase),
l'acidurie propionique (PA, déficit en propionyl-CoA carboxylase),
l'acidurie isovalérique (IVA, déficit en isovaleryl-CoA
dehydrogenase) ; les symptômes de ces 3 maladies sont dus à
l'effet toxique de métabolites de dégradation de la leucine
(IVA), des acides aminés :isoleucine, valine, méthionine
et thréonine (MMA+PA). Leur toxicité est en partie due à
l'inhibition secondaire d'autres voies métaboliques. La maladie
du sirop d'érable (MSUD, déficit en céto-acide décarboxylase,
leucinose), touche une enzyme commune au catabolisme des 3 acides aminés
ramifiés (leucine, isoleucine, valine) ; elle se présente
avec une clinique similaire aux aciduries organiques mais avec des caractéristiques
biochimiques différentes.
Dans le bilan biochimique de base, les principaux
signes d'appel d'une acidurie organique sont : l'acidocétose,
un trou anionique augmenté, l'hyperammoniémie, une
hypo-, normo- ou hyperglycémie, des signes de déshydratation
et des altérations de la formule sanguine (surtout thrombopénie
et leucopénie). Lors de MSUD, il n'y a ni acidose, ni cétose,
il y a parfois une hypoglycémie ; le test de dépistage urinaire
à la dinitrophenylhydrazine (DNPH) qui est fortement positive.
Le diagnostic de MSUD est confirmé par le dosage des acides aminés
sanguins. Le diagnostic des aciduries organiques repose sur la chromatographie
des acides organiques urinaires et le profil de l'acylcarnitine. Dans
le bilan du cas clinique " Erica ", on ne retrouve pas de corps
cétoniques, ce qui parle contre une acidurie organique. Le trou
anionique normal de 14 mmol/l parle également contre une acidurie
organique.
A l'instar des pathologies du cycle de l'urée,
il existe parmi les aciduries organiques : des présentations néonatales,
des formes intermittentes aiguës à début tardif et
des formes chroniques progressives. Les présentations aiguës
sont 1.) neurologiques (attaques récurrentes de léthargie,
coma, ataxie, occasionnellement hémiplégie, hémianopsie
(pouvant faire suspecter un accident vasculaire cérébral,
une encéphalite ou une tumeur intracrânienne) ; 2.) hépatiques
(syndrome de Reye avec coma, œdème cérébral,
hépatomégalie, dysfonction hépatique, hyperammoniémie)
; 3.) manifestations hématologiques sévères
(neutropénie, thrombocytopénie, anémie) et immunologiques
(infections à répétition) accompagnant un coma avec
acidocétose. Les présentations chroniques sont essentiellement
digestives (initialement : anorexie, mauvaise prise pondérale,
ostéoporose ; ultérieurement : vomissements cétosiques)
et neurologiques (hypotonie, faiblesse musculaire, retard mental,
convulsions ; ces signes cliniques relativement peu spécifiques
constituent néanmoins rarement le seul signe d'appel). Le traitement
à long terme repose sur un régime contrôlé
pauvre en protéines à vie, avec complément d'acides
aminés, substitution en carnitine et antibiotiques intestinaux.
Dr Ilse Kern
Département de pédiatrie, unité métabolique
Hôpital des Enfants
rue Willy-Donzé 6
1211 Genève 14
Références
J.Fernandes, J.M.Saudubray, G.van den Berghe : Inborn Metabolic Diseases,
3rd ed. Springer 2000
www.orpha.net (site en français), www.aps-med.de
(site en allemand)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim (base
de données génétique)
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